Encyklopedie

Farmakokinetika je věda, která se zabývá
osudem farmak v organismu, obrazně řečeno zkoumá, co organismus "udělá"
s podaným lékem.

Lokální anestetika se na rozdíl od
většiny ostatních léků podávají do těsné blízkosti místa svého působení. Jejich
účinek začíná po průniku do nitra nervového vlákna, resp. u centrálních
neuroaxiálních blokád také ovlivněním nervových buněk v dorzálních
gangliích a v míše, a končí difúzí z nervového vlákna zpět
extracelulárně a vstřebáním do oběhu. Rychlost nástupu účinku, jeho trvání a
kvalita záleží na mnoha faktorech. Osud lokálního anestetika po podání do
organismu je znázorněn na obr. 4.2-3.

Farmakokinetika
nervové blokády

Lokální
anestetika se v organismu pohybují třemi způsoby - šířením,
difúzí a krevním oběhem.

Při podávání se lokální anestetikum šíří
od jehly do okolí. Šíření závisí na anatomickém uspořádání prostoru a jeho
výplni (tuková tkáň a řídké vazivo v epidurálním prostoru, mozkomíšní mok v subarachnoidálním
prostoru, řídké vazivo se septy v nervově-cévních svazcích) a na tlaku
vyvinutém při injekčním podání farmaka. V subarachnoidálním prostoru je
šíření kromě toho ovlivněno
baricitou použitého přípravku, resp. gravitací.

Dalším druhem pohybu je difúze podle
koncentračního gradientu. Je to relativně pomalý proces, během něhož se látka
průběžně ředí tkáňovým mokem, vstřebává se do lymfatického a krevního řečiště
a/nebo se nespecificky hydrofobními vazbami váže na okolní tkáně. Čím je látka
liposolubilnější a čím vyšší má vazbu na bílkoviny, tím dychtivěji se váže na
okolní tkáně a tím více se difúze zpomaluje. Potentní lokální anestetika
se navíc podávají v nízkých koncentracích, takže i koncentrační
gradient pohánějící difúzi je malý.

Na průniku lokálního anestetika přes bariéry obklopující cílovou
nervovou tkáň (vazivové perineurium, míšní obaly, myelinová pochva) záleží
nástup účinku. Ionizovaná forma lokálního anestetika proniká skrze membrány asi
1000x hůře než neionizovaná, elektroneutrální forma (23). Průnik záleží také na
rozdělovacím koeficientu látky, látky hydrosolubilní (např. morfin) nebo vysoce
liposolubilní (fentanyl a zejména sufentanil) pronikají membránami hůře než
látky středně liposolubilní (např. lidokain, bupivakain). Pokusy
s radioaktivně značeným lidokainem při blokádě n. ischiadicus u krysy
ukázaly, že se do nitra nervu dostalo jen 5 % perineurálně podané dávky (23).
Pouze toto množství vyvolává žádoucí účinek, ostatních 95 % podané dávky je pro
vyvolání nervové blokády "zbytečných", nicméně tato část slouží jako depo,
z něhož mohou do nervového vlákna pronikat další molekuly lokálního
anestetika. Prodlužuje se tak blokáda, ale tato část dávky také může působit
nežádoucí a toxické projevy po přímém vstřebání do krevního oběhu.

Nervová blokáda nastupuje postupně,
nejdříve jsou postižena vlákna na periferii nervového svazku, později vlákna centrální. Za
ukončení blokády zodpovídá zpětná difúze z nitra nervu ven a následné
vstřebání lokálního anestetika do oběhu prostřednictvím intraneurálních cév.

Systémová
farmakokinetika

Systémová
absorpce

Vstřebávání (absorpce) do krevního oběhu
záleží zejména na místě podání a dále na vlastnostech lokálního anestetika
(ionizace, liposolubilita, vazba na bílkoviny, vazoaktivní působení), na jeho
dávce, vlivu vznikající blokády a na vlastnostech pacienta. Systémová absorpce
určuje trvání blokády a pravděpodobnost systémové toxicity. Důležité
farmakokinetické parametry, které absorpci popisují, jsou:

Místo podání ovlivňuje absorpci svým prokrvením a přítomností tukové a netukové tkáně.
Důkazem rychlé absorpce jsou vysoké maximální koncentrace lokálního anestetika
v krvi (C_max) a krátký čas jejich dosažení (t_max).
Maximální koncentrace lokálního anestetika v krvi klesá při podání stejné
dávky na různá místa v řadě interkostální > kaudální > epidurální
> brachiální > ischiadicko-femorální blokáda. K rychlé absorpci a
k vysokým koncentracím lokálních anestetik dochází také při paracervikální
či pudendální blokádě a po subkutánní infiltraci vaginy (obr. 4.2-4).      

Vlastnosti lokálního anestetika - liposolubilní látky s vysokou vazbou na bílkoviny se vstřebávají do
krevního oběhu poměrně pomalu, protože pomaleji disociují z vazby na
bílkoviny a tuk v místě podání. Amidy se vstřebávají dvoufázově,
v první (rychlejší) fázi s poločasem 8-14 min se vstřebá přibližně
30-50 % podané dávky, v druhé (pomalejší) fázi s poločasem 82-371 min
se vstřebá zbývající část, vstřebávání je téměř úplné, tzn. že se vstřebá téměř
100 % podané dávky. Čas dosažení maximální koncentrace v krvi spadá do průběhu
první fáze. V tuto dobu je nejvyšší riziko toxických projevů při podání
nadměrné dávky do správného prostoru.

Dávka - lokální
anestetika mají lineární farmakokinetiku, tzn. že se stoupající dávkou lineárně
a přímo úměrně stoupá i jeho koncentrace v krvi (obr. 4.2-5).

Vlastnosti pacienta - srdeční výdej, distribuce krevního toku, objem krve, koncentrace
vazebných proteinů ap. také spoluurčují rychlost vstřebávání a maximální
koncentraci lokálního anestetika v krvi.

Distribuce

Lokální anestetika se po vstřebání do
krve váží na bílkoviny, a to na a₁-kyselý glykoprotein (vysoká afinita,
malá kapacita), na albumin (malá afinita, vysoká kapacita) a na erytrocyty.
Rozsah vazby záleží na koncentracích obou bílkovin, na druhu lokálního
anestetika i na jeho koncentraci v krvi (se stoupající koncentrací
rozsah vazby klesá kvůli nasycení vazebných míst, obr. 4.2-6).

Alfa₁-kyselý glykoprotein
(AAG) je reaktantem akutní fáze, jeho koncentrace v séru se v různých
stavech významně mění. U dětí se zvyšuje od novorozeneckého věku do dospělosti
a dále se pak u zdravých jedinců s přibývajícími léty již nemění, je lehce
nižší u žen než u mužů. Stoupá u pacientů po operaci (významné při
kontinuálních technikách analgezie lokálními anestetiky - celková koncentrace
lokálních anestetik v krvi sice může stoupat, ale velikost jejich volné,
tj. nevázané frakce se nemění, protože stoupá koncentrace AAG, obr. 4.2-7), po
infarktu myokardu, s nádory, traumaty, zánětlivými onemocněními, a naopak
klesá u pacientů s nefrotickým syndromem, v těhotenství, při terapii
estrogeny (obr. 4.2-8).

Koncentrace albuminu v krvi se
v různých klinických stavech také mění. Klesá zejména při nedostatečné
výživě, u pacientů s nádory, v sepsi a v urémii.

V průběhu operačního výkonu, resp.
stresu, může někdy dojít k poklesu vazby lokálních anestetik na bílkoviny,
protože lokální anestetika soutěží o vazebná místa s mastnými kyselinami,
jejichž koncentrace v krvi ve stresu stoupá. Vazbu lokálních anestetik na
bílkoviny ovlivňují také další léky, změny pH (s klesajícím pH vazba klesá) a
koncentrace iontů.

Lokální anestetika po vstřebání do oběhu
procházejí plícemi, v nichž se vychytávají vzhledem k vysokému
distribučnímu koeficientu plíce : krev. Vychytávání je nejvyšší u prilokainu,
což přispívá k jeho bezpečnosti, dále klesá v řadě bupivakain >
etidokain > lidokain. V případě pravo-levých zkratů nebo přímé injekce
lokálních anestetik do a. carotis (např. při blokádě ganglion stellatum) nebo
do a. vertebralis (při interskalenické blokádě) se protektivní funkce plic
nemůže uplatnit.

Metabolismus
a eliminace lokálních anestetik

Estery

Estery jsou
metabolizovány esterázami v krvi (pseudocholinesteráza, esterázy
erytrocytů) i v játrech. Plazmatické poločasy esterů in vitro jsou velmi
krátké, pohybují se v rozmezí několika sekund (10-20
s u chloroprokainu, 40 s u prokainu) až několika minut (u dlouhodobě
působícího tetrakainu). Skutečné poločasy in vivo jsou delší, což je důsledkem
pomalejší absorpce, redistribuce do tkání i saturace enzymů, nicméně lze
shrnout, že poločas esterů je krátký, takže i při nechtěném intravenózním
podání bude toxická reakce trvat jen krátce. Toxicitou jsou však zvýšeně
ohroženi pacienti s abnormálními nebo deficitními esterázami. Produkty
hydrolýzy esterové vazby jsou farmakologicky neaktivní.

V metabolismu prokainu vzniká
kyselina p-aminobenzoová, která může být příčinou alergických reakcí.

Amidy

Amidy se metabolizují téměř výhradně a
téměř úplně v játrech různými izoenzymy systému cytochromu P-450, o něž
mohou soutěžit s jinými léky. Rychlost metabolismu záleží na průtoku krve
játry (nejvíce u etidokainu) a na schopnosti jaterní buňky extrahovat látku
z krve a zpracovat ji (nejvíce u bupivakainu). Metabolismus lidokainu je
ovlivněn oběma těmito faktory. Celkově vzato stoupají hodnoty clearance amidů
z krve v řadě bupivakain < ropivakain < mepivakain <
lidokain < etidokain < prilokain. Clearance prilokainu je dokonce vyšší
než průtok krve játry, což svědčí o jeho extrahepatálním metabolismu.

Biotransformace amidů v játrech
probíhá několika způsoby - hydroxylací aromatického jádra, N-dealkylací a
hydrolýzou amidové vazby (obr. 4.2-9).

Zajímavou sloučeninou je MEGX (monoetylglycinxylidid)
vznikající N-dealkylací při metabolismu lidokainu. Koncentrace volného MEGX v plazmě může dosahovat
až 70 % koncentrace lidokainu, přičemž MEGX má asi 70% toxicitu. Tato látka se
využívá pro posouzení funkce jater po transplantacích, avšak vzhledem
k jednoduchosti stanovení najde možná širší uplatnění i jinde
v hepatologii. MEGX může být příčinou vyšší toxicity lidokainu u kardiaků
v důsledku městnání krve v játrech.

V metabolismu bupivakainu vzniká PPX
(pipekolylxylidid), jenž dosahuje asi třetiny koncentrace bupivakainu
v plazmě a má asi 50% toxicitu (27).

Metabolit prilokainu - o-toluidin
- zodpovídá za vznik methemoglobinemie při dávkách vyšších než 600 mg.
K ní může dojít i při používání přípravku EMLA u dětí mladších 3
měsíců.

Metabolity amidů se konjugují
s kyselinou glukuronovou a vylučují se z organismu ledvinami.

Farmakokinetické
zvláštnosti v těhotenství

V těhotenství dochází v téměř
každém orgánovém systému k celé řadě fyziologických změn, které jsou
způsobeny vlivem hormonů secernovaných zprvu žlutým tělískem a později placentou.
Stoupá např. objem krve i plazmy, klesá koncentrace plazmatických bílkovin
včetně albuminu a a₁-kyselého glykoproteinu. Mění se i
citlivost vůči celkovým anestetikům (MAC halogenovaných anestetik klesá o 32-40
%) (21), ale i vůči lokálním anestetikům. K blokádě jednoho segmentu je
v těhotenství potřeba nižší dávka než u netěhotných. Zpočátku se to
vysvětlovalo zvýšenou náplní epidurálních plexů a tedy nižším objemem
epidurálního a subarachnoidálního prostoru. Dnes se soudí, že zvýšená citlivost
nervů vůči lokálním anestetikům je důsledkem zvýšené koncentrace progesteronu
(4). Ta může přispět i k vyšší citlivosti myokardu vůči bupivakainu. Soudilo
se, že těhotenství snižuje práh toxicity lokálních anestetik, podle výsledků
posledních studií se zdá, že se jedná spíše o důsledek vzestupu volné, nevázané
koncentrace lokálních anestetik v krvi při snížené vazbě na bílkoviny,
jejichž koncentrace v těhotenství klesá (albumin i a₁-kyselý
glykoprotein).

Přechod
lokálních anestetik přes placentu

Lokální anestetika podobně jako další
léky pronikají přes placentu prostou difúzí. Její rychlost se obecně řídí
Fickovým zákonem (viz s. 170).

Lokální anestetika jako látky
s poměrně malou molekulou (molekulová hmotnost výrazně nižší než 500)
pronikají placentou dobře a rychle na rozdíl od látek s molekulovou
hmotností vyšší než 500. Koncentrace lokálního anestetika v krvi plodu
proto odráží velikost dávky podané matce, rychlost vstřebávání lokálního
anestetika a jeho koncentraci v krvi matky, perfúzi placenty a distribuci,
metabolismus a vylučování látky matkou i plodem.

Hodnota pK většiny lokálních anestetik,
na níž záleží podíl jejich ionizované a neionizované frakce při daném pH, je
poměrně blízká hodnotě pH v organismu, a proto změny pH mohou značným
způsobem ovlivnit velikost těchto frakcí. V rovnovážném stavu jsou
koncentrace neionizované formy na obou stranách placenty stejné. Dojde-li však
z nějakých důvodů u plodu k acidóze, pak lokální anestetikum existuje
spíše v ionizované formě, která je aktivní a která placentou nepřechází. U
plodu proto může dojít ke kumulaci lokálního anestetika. Tento fenomén se
označuje jako "zachycování" (ion trapping). Fetální acidóza podobně zvyšuje
vstřebávání dalších bazických látek, jako jsou např. opioidy. Toxicita
lokálních anestetik se u plodu projevuje stejně jako u novorozence i dospělého
příznaky ze strany kardiovaskulárního systému a CNS.

Lokální anestetika se v krvi plodu
vážou na bílkoviny stejně jako u matky. Narozdíl od ní má však plod relativně
nízkou koncentraci a₁-kyselého glykoproteinu. Poměry
plazmatických koncentrací lokálních anestetik v pupečníku a u matky jsou u
jednotlivých látek: prilokain 1,0-1,1, lidokain 0,5-0,7, mepivakain 0,7,
bupivakain 0,2-0,4, ropivakain přibližně 0,2, etidokain 0,2-0,3 (4).

Vylučování
lokálních anestetik do mateřského mléka

Vylučování lokálních anestetik do
mateřského mléka má význam např. při kontinuální epidurální analgezii po
císařském řezu, kdy chce matka současně kojit, nebo v souvislosti s jinými
operacemi matky provedenými v regionální anestezii v období kojení. Do
nedávné doby bylo publikováno jen velmi málo prací, které se tímto problémem
zabývaly.

Přechod látky do mateřského mléka záleží
na její liposolubilitě, ionizaci, vazbě na bílkoviny a na molekulové hmotnosti.
Ortega et al. (20) ve své studii potvrdili, že lidokain, bupivakain a jeho
metabolit PPX (pipekolylxylidid) přecházejí při epidurální anestezii do
mateřského mléka, v němž po 12 hodinách od začátku epidurální infúze dosahují
83 ± 38 %, 37 ± 26 %, resp. 152 ± 132 % sérových koncentrací příslušných
látek. Jimi uváděné výsledky jsou vyšší než v předchozích studiích. Ke
koncentracím lokálních anestetitk, které novorozenec získá přechodem přes
placentu, je tedy nutno připočítat koncentrace získané z mateřského mléka.
Biodostupnost lokálních anestetik po perorálním podání je však špatná, nicméně
účinek prvního průchodu játry ("first-pass metabolism") je u novorozence nižší
než u dospělých. Dosavadní studie ani Ortega et al. nedokázali nepříznivé
účinky plynoucí z vylučování lokálních anestetik do mateřského mléka. Ortega et
al. proto uzavírají, že podávání lokálních anestetik s ohledem na kojení je
bezpečné.