Encyklopedie

Opioidy

>

Morfin

Morfin je
nejvýznamnější alkaloid opia. Chemicky je to derivát fenantrenu. Je to téměř
čistý agonista µ-recep-

torů, který
slouží jako měřítko, s nímž se ostatní produkty srovnávají. Vstřebává se
rychle a úplně po intramuskulární i subkutánní injekci. Poločas vylučování je
2-4 hodiny. Plazmatické koncentrace morfinu neodpovídají příliš farmakologické
odpovědi, protože je málo rozpustný v tucích, což brání jeho volnému prostupu lipoidními
membránami buněk.

Asi třetina plazmatického morfinu je
vázána na bílkoviny. Vazba záleží na pH a stoupá o 3 % za 0,2 jednotky pH.
Stoupá i s plazmatickou koncentrací. Morfin má nízkou disociační konstantu
(pKa), takže při plazmatickém pH 7,4 je asi 80 % morfinu ve stavu ionizovaném,
a tudíž neschopno průniku membránami a hematoencefalickou bariérou

Komerční morfin pro injekční aplikaci
obsahuje stabilizační látky, a proto se nehodí k podání epidurálnímu ani
intratekálnímu. K tomuto účelu lépe poslouží čistý preparát beze
stabilizátorů, který je možno předepsat magistraliter. Nízká rozpustnost
v tucích a nízká disociační konstanta způsobují dlouhou latenci účinku
(30-60 minut), a proto není morfin pro porodní epidurální analgezii (dávkování
pro porodnickou analgezii je 2-3 mg) optimální látkou.

Pethidin

Chemicky je
příbuzný s atropinem. Pethidin je účinné analgetikum, ale je slabší než
morfin, neboť 75 mg pethidinu odpovídá asi 10 mg morfinu. Jeho účinek je ve
srovnání s morfinem kratší. Vede k útlumu dýchání, závislém na dávce.
Pro svou podobnost s atropinem má přednost u nemocných se sklonem
k bronchospazmu. Účinnost analgetických dávek (do 1 mg/kg) má na
oběhu odezvu jen minimální. Větší dávky vyvolávají pokles TK snížením periferní
cévní rezistence, ale také negativně inotropním vlivem na myokard (asi
stonásobně vyšším oproti morfinu).

Pethidin, jakož i jeho metabolit
norpethidin, pronikají snadno placentální bariérou, takže může dojít
k jeho kumulaci v plodu. Eliminace pethidinu novorozenci je podstatně
pomalejší než dospělými. Eliminační poločas může trvat až 6 dnů.

U nemocných léčených inhibitory MAO může
po aplikaci pethidinu dojít k těžké hyperpyrexii.

Aplikován epidurálně projevuje určitě
prokazatelnou, i když ne příliš silnou aktivitu jako lokální anestetikum.
Latence účinku je celkem krátká (± 5 minut), k porodní analgezii stačí
dávka 20-25 mg.

Fentanyl

Prodáván je ve
vodním roztoku obsahujícím fentanyl citrát, odpovídající 50 µg báze
fentanylu v 1 ml.

Oproti morfinu je jako analgetikum 60-80x
účinnější. Stejně jako ostatní opioidy vyvolává dechovou depresi, závislou na
dávce. Malé dávky (2 µg/kg) vedou ke zpomalení dechové frekvence a ke
zvýšení dechového objemu. Velké dávky vyvolají snížení dechového objemu, pak
nepravidelné periodické dýchání a apnoi. Hladina fentanylu v plazmě kolem
3 ng/ml vyvolá snížení odpovědi na oxid uhličitý o 50 % s klidovým
PaCO2 kolem 46 mmHg a s uspokojivou analgezií
u většiny nemocných. Někdy nastává opožděná dechová deprese po opakovaných
i.v. dávkách během anestezie. Fentanyl chrání srdce při ischémii tím, že
snižuje energetickou potřebu myokardu svým negativně chronotropním účinkem.
Proto se v dávkách 150 µg/kg úspěšně užívá k anestezii při
kardiochirurgických výkonech. Jako všechny opioidy, vyvolává bradykardii,
zřetelněji u nemocných léčených beta-blokátory. Tehdy nepomáhá atropin ani
v dávkách kolem 2 mg. Díky tomu, že méně než morfin uvolňuje histamin, je
i pokles periferní cévní rezistence menší. Při nitrolebeční hypertenzi snižuje
tlak mozkomíšního moku, pokud je PaCO2 udržován v normálních
hodnotách. Při hypokapnii (hyperventilaci) se perfúze krve mozkem příliš
nemění, pokud nenastane pokles TK.

Podobně jako ostatní liposolubilní
opioidy vyvolává fentanyl rigiditu, zvýšený tonus kosterních svalů trupu. Jev
není vyvolán vlivem na nervosvalový přenos ani na svalová vlákna přímo. Jde
nejspíše o stav podobný katatonii, jež je vyvolána zvýšenou biosyntézou
dopaminu v nucleus caudatus.

Fentanyl působí méně sedativně než
ekvianalgetická dávka morfinu. Vysoké dávky přesto vyvolávají bezvědomí a dávky
vyšší než 75 mg/kg se běžně užívají při kardiochirurgických výkonech.
Zvracení po podání fentanylu vzniká stimulací area postrema na dně IV. komory,
ležící v těsném sousedství dechového centra. Proti zvracení účinně působí
antiemetika. Nevolnost a zvracení během porodní analgezie vyvolává
fentanyl extrémně vzácně.

Fentanyl, stejně jako ostatní opioidy,
snižuje motilitu GIT a objem (nikoli pH) žaludeční sekrece. Rovněž vyvolává
spazmus žlučových cest, který nelze zvrátit atropinem, ale glukagonem či
naloxonem.

Velká část nitrožilně aplikované dávky
podléhá rychlé distribuci do tkání, a to nejprve do tkání s dobrou perfúzí
(svaly, srdce, mozek). Jen 4-7 % se vylučuje ledvinami, zbytek je
metabolizován játry. Jde hlavně o N-dealkylaci, zčásti i hydroxylaci.
Současná aplikace halotanu
a enfluranu metabolismus fentanylu zpomalují.

Plazmatický poločas fentanylu je kolem
200 minut. Na bílkoviny je vázán asi z 80 %. Při vyšším pH
(respirační alkalóza) může podíl volné frakce klesnout na pouhých 10 %.
V neionizované formě je jen 9 % látky.

Při epidurálním podání vyvolá,
spolehlivěji než morfin, velmi intenzivní analgezii. Tvrdou plenou proniká
rychle do mozkomíšního moku a tudy k míše, na jejíž lipidické struktury se
čile váže. Poměrně rychle proniká do krevního oběhu, avšak hladina
v plazmě je vždy nižší než při podání nitrožilním. Nežádoucí účinky jsou
méně výrazné, ačkoli ke svědění a nevolnosti dochází. Dobrou analgezii při
porodu, především v kombinaci s lokálním anestetikem, poskytne
epidurální podání 25-50 µg fentanylu.

Nalbufin

Nalbufin je
silný k-agonista a slabý µ-antagonista. Je
přibližně stejně účinný jako morfin. 10 mg i.m. vyvolá analgezii po dobu
3-6 hodin. Dávky nad 0,45 mg/kg nezvyšují dechovou depresi, ale analgezii
ano. Depresi dechu ruší naloxon. Nevyvolává oběhové změny (nestoupá ani srdeční
zátěž, ani tlak v plicnici) a neuvolňuje histamin.

V nitrožilních dávkách nad
10 mg působí sedativně, nauzea bývá asi u 5 % nemocných. V dávce
0,2 mg/kg účinně antagonizuje dechovou depresi po opioidech, větší dávky
antagonizují i analgezii. Jako antagonista účinkuje déle než naloxon. Inaktivní
metabolity se vylučují do žluči. Asi 7 % látky se vylučuje nezměněno močí,
plazmatický poločas trvá 5 hodin.

Využití nalbufinu pro epidurální porodní
analgezii je možné. Přes příznivé farmakologické vlastnosti je pro vysokou cenu
užíván jen vzácně. Přichází v úvahu tam, kde jiný opioid nelze aplikovat.

Sufentanil

Sufentanil je
ultrapotentní opioid s vysokou afinitou k opioidním receptorům.
Molekulová hmotnost je 578,88 D. Jedná se o thienylový derivát fentanylu,
oproti němuž má 7-10x větší analgetický účinek. Je dvakrát
liposolubilnější než fentanyl a má 30x vyšší afinitu k opioidním
receptorům než fentanyl. Podán v dostatečné dávce způsobuje sufentanil dechovou
depresi. Dechová deprese ale není hluboká jako po podání ekvianalgetické dávky
fentanylu a oproti tomuto opioidu má i kratší trvání. Kardiovaskulární aparát
ovlivňuje sufentanil klinicky nevýznamně. Dochází ke snížení srdeční frekvence
a k mírnému poklesu krevního tlaku. Sufentanil nemá negativně inotropní
účinky na myokard, při ischémii myokardu zvyšuje v pokusech na zvířeti práh pro vznik komorové
fibrilace. Biologický poločas je o něco kratší než u fentanylu - 2,5
hodiny. Sufentanil se metabolizuje v játrech a v tenkém střevě
a metabolity se vylučují převážně močí a stolicí. Sufentanil se používá
hlavně v kardiovaskulární chirurgii a při rozsáhlých výkonech
v hrudní a ortopedické chirurgii. Dnes má však své pevné uplatnění i
v epidurální aplikaci pro tišení bolesti. V kombinaci s lokálním
anestetikem ropivakainem nebo bupivakainem je používán k epidurální,
subarachnoidální nebo kombinované
epidurální/subarachnoidální analgezii při porodu.

Farmakodynamické
vlastnosti

Vliv na nervový systém: sufentanil stejně jako ostatní opioidy působí změny na EEG. Dochází ke
snížení vln delta s vysokou voltáží. Autoři se shodují, že monitorování
EEG lze využít k monitorování hloubky anestezie, protože hluboká stadia
anestezie jsou doprovázena výskytem vln delta. Změlčení anestezie a zotavování
je doprovázeno zvýšením frekvence vln s nízkou voltáží.

Na vzniku sedativních, anxiolytických a
euforizujících účinků sufentanilu se podílejí opioidní a dopaminové receptory
ve středním mozku a mezimozku.  Interakcí
sufentanilu s opioidními receptory v CNS se mění také percepce bolesti
a emoční reakce na bolest. Při rychlé aplikaci sufentanilu nebo při podání
jeho vysokých dávek se může vyskytnout svalová rigidita trupu nebo končetin. Na
jejím vzniku se podílí interakce sufentanilu s opioidními, dopaminergními
a GABAergními receptory v bazálních gangliích (substantia nigra) a ve
striatu. Sufentanil, stejně jako ostatní opioidy, má ve vysokých dávkách jistý konvulzivní potenciál.
Mechanismus vzniku křečí spočívá v přímém dráždění pyramidálních buněk hipokampu účinkem
opioidů. Sufentanil ani ostatní opioidy nejsou ani ve vysokých dávkách
celkovými anestetiky, ale jsou schopny redukovat MAC inhalačních anestetik,
např. izofluranu nebo enfluranu, o 60-70 %, jak bylo prokázáno v pokusech
na psech.

Je možné pozorovat, že u některých lidí
ani vysoké dávky
sufentanilu nebo jiných potentních opioidů nejsou schopny navodit úplné
bezvědomí. K tomu přispívá zjištění, že opioidy, na rozdíl od benzodiazepinů,
nemají amnestické účinky. Proto se při použití "čisté" opioidní anestezie mohou
vyskytnout problémy s nedostatečným útlumem vědomí pacienta.

Vliv na dýchací systém: sufentanil, podobně jako ostatní opioidy, způsobuje v závislosti na
velikosti dávky dechovou depresi. Snižuje interakcí s opioidními receptory
m, d a k citlivost příslušných chemoreceptorů
v dýchacích centrech na chemické modulátory, jakými jsou PaCO2
nebo pH. Při použití vyšších dávek sufentanilu (např. v kardioanestezii)
se můžeme setkat s tzv. rebound fenoménem. Jedná se o opětný vzestup
plazmatické hladiny opioidu s opětovným nástupem dechové deprese i za
několik hodin po skončení anestezie. Jako možný mechanismus se uvádí uvolňování
ze svalových a tukových dep a gastroenterální cyklus (tj. vyloučení z krve
do lumina žaludku a pozdější resorpce ve střevě).

Vliv na oběhový systém: sufentanil i ve vysokých dávkách ovlivňuje oběhový systém pouze minimálně.
Po intravenózní aplikaci sufentanilu pozorujeme zpravidla mírný pokles krevního
tlaku. Mechanismus spočívá pravděpodobně v centrálním útlumu sympatického
tonu a v a-adrenergní blokádě hladké svaloviny cév.
Bradykardie, charakteristická pro sufentanil a ostatní opioidy, je výsledkem
útlumu centrálního sympatiku a stimulace míšních vagových center. Také přímý útlum
sinusového uzlu a zpomalení vedení v A-V svazku hraje určitou roli.
Bradykardie je lehce ovlivnitelná podáním atropinu. Sufentanil stejně jako
fentanyl ovlivňuje jen minimálně koronární tepny ischemického myokardu.

Vliv na metabolismus a endokrinní systém:
endokrinní změny, které vznikají účinkem sufentanilu a ostatních opioidů,
jsou většinou hypothalamo-hypofyzárního původu. Některé hypothalamické
releasing faktory jsou účinkem opioidů utlumeny. V důsledku toho klesají
plazmatické koncentrace LH, FSH, ACTH i b-endorfinu. Samotný chirurgický výkon či jiný stresogenní faktor vyvolává
kaskádu neuroendokrinních reakcí v organismu. Dochází především ke zvýšení
plazmatické hladiny celé řady tzv. stresových hormonů, např. kortizolu, katecholaminů,
růstového hormonu, antidiuretického hormonu a glukagonu, které vedou
k celé řadě metabolických reakcí. Opioidy, a z nich nejvíce
sufentanil, jsou ve vysokých dávkách schopny částečně blokovat tyto endokrinní
a metabolické změny, čímž přispívají ke zvýšení kardiovaskulární stability
např. v průběhu chirurgického výkonu. Sufentanil nezvyšuje intrakraniální
tlak. Podání sufentanilu v dávce 1 mg/kg s následnou infúzí vede k výraznému snížení intrakraniálního
tlaku u pacientů s poraněním mozku.

Vliv na trávicí systém a vylučovací
orgány:
nauzea a zvracení po podání opioidů jsou
centrálního původu.
Malé dávky opioidů vyvolávají zvracení drážděním centra zvracení v CNS,
vysoké dávky toto centrum naopak tlumí. Zvracení vyvolané opioidy může být zesíleno
vestibulární komponentou. Na tenkém a tlustém střevě pozorujeme po
aplikaci sufentanilu zvýšení základního tonu a útlum peristaltiky. Na hladké
svalovině vývodných močových cest je patrné zvýšení základního tonu. Ovlivněním
svěračů močové trubice dochází někdy k retenci moči.

Farmakokinetické
vlastnosti

Sufentanil je vysoce rozpustný
v tucích, a proto má mnohem rychlejší nástup účinku, snadněji než např.
morfin prostupuje lipoproteinové vrstvy nervových struktur a snadno prochází
hematoencefalickou bariérou (obr. 7.7-8). V krvi se váže z 93 % na
plazmatické bílkoviny. Stupeň ionizace při fyziologickém pH je 88 %, pKa = 8,0.
Počáteční distribuční poločas je asi 1,4 minuty, redistribuční fáze začíná po
18 minutách. Biologický poločas činí v průměru 2,4-2,6 hodin, u pacientů
s kardiovaskulární chorobou však bývá prodloužen. Distribuční objem
sufentanilu je 3 l/kg. Délka účinku sufentanilu je relativně krátká. Jeho
metabolismus se uskutečňuje především v játrech a v tenkém střevě,
četné metabolity jsou vylučovány močí a stolicí. Při epidurální aplikaci
způsobuje sufentanil výraznou analgezii již za 5-10 minut po aplikaci. Vrchol
plazmatické koncentrace sufentanilu po epidurální aplikaci je 4-6x nižší než
při aplikaci intravenózní. Epidurální aplikace sufentanilu je indikována
k porodnické analgezii, dále k tlumení pooperační bolesti při různých
chirurgických výkonech (břišní, hrudní a ortopedická chirurgie), ale i po
císařském řezu.

 

Indikace

Sufentanil je určen především pro kardiovaskulární a transplantační chirurgii a pro rozsáhlé chirurgické výkony
v hrudní nebo ortopedické chirurgii. V současné době je však hojně
používán epidurálně k neuroaxiální analgezii/anestezii a
k neuroaxiální pooperační analgezii, v kombinaci s ropivakainem
nebo bupivakainem pak k analgezii při porodu. Slouží i k intranazální
aplikaci a v infúzním podání k analgosedaci u dlouhodobě
ventilovaných pacientů na jednotkách intenzivní péče.

Kontraindikace

Absolutní kontraindikaci představuje
přecitlivělost na sufentanil. Při současné medikaci inhibitory MAO může dojít
k nepříznivým oběhovým reakcím. Při podání vysokých dávek v průběhu
porodu nebo před přerušením pupečníku během císařského řezu může dojít
k dechovému útlumu novorozence. Bezpečná dávka pro epidurální aplikaci
sufentanilu k tišení bolesti při porodu je do 30 mg. Z důvodů dosud ne zcela jasných
nejsou opioidy a sufentanil vhodné při hypovolemickém a endotoxinovém šoku ani
při těžkých poraněních míchy. U těchto onemocnění se pozoruje vysoké zvýšení
plazmatické koncentrace endogenních opioidů a překvapivě příznivý účinek
vysokých dávek specifického antagonisty opioidu, naloxonu. U pacientů,
kteří dostávají centrálně tlumící farmaka, může sufentanil s těmito
farmaky reagovat synergicky.

Nežádoucí
účinky

Nejzávažnějším vedlejším účinkem je
možnost vzniku dechové deprese, která vzniká v závislosti na dávce. Při
rychlé intravenózní aplikaci nebo podání velkých dávek je možný výskyt svalové
rigidity. Při akutně vzniklé dechové depresi musí být okamžitě zajištěna
možnost ventilace pacienta čistým kyslíkem a eventuální aplikace naloxonu. Při
výskytu svalové rigidity je nejlépe podat malou dávku svalového relaxancia. Při
výrazné bradykardii je vhodné podání atropinu. Pro emetogenní účinek je vhodné
před anestezií se sufentanilem podat antiemetikum. Při epidurální aplikaci je
někdy (cca ve 12-15 %) pozorována sedace nebo pruritus, zejména
v obličeji a oblasti břicha. Ten je ovlivnitelný podáním velmi nízkých
dávek propofolu (10-20 mg i.v.).

Další
poznámky ke klinickému využití sufentanilu

Sufentanil se vylučuje do mateřského mléka, proto i v tomto případě musíme zachovat náležitou opatrnost.

Interakce
s ostatními farmaky

V anesteziologické praxi hraje
interakce opioidů s jinými farmaky významnou roli. Některé účinky opioidů,
zejména sedativní, dechově depresorické, hypotenzní a někdy také
analgetické, jsou potencovány těmito farmaky:

  • benzodiazepiny: např. diazepam, flunitrazepam, midazolam,
  • neuroleptiky: droperidol, prometazin,
  • blokátory MAO.

Mechanismus tohoto aditivního účinku není
zcela objasněn. Určitou roli mohou hrát změny metabolismu opioidů nebo
ovlivnění neurotransmiterů podílejících se na zprostředkování účinku opioidů.
Samotný sufentanil nemá kardiodepresivní účinek, ale při kombinaci s vyšší
koncentrací N2O bylo pozorováno výrazné snížení kontraktility
myokardu. Proto při chirurgických výkonech s použitím vysokých dávek
opioidů je nutné ventilovat pacienta směsí kyslíku se vzduchem. Obecně lze
říci, že sufentanil a ostatní opioidy potencují účinek všech farmak tlumících
CNS.

Epidurální
podání sufentanilu

Receptory pro sufentanil jsou
lokalizované hlavně na konci nemyelizovaných aferentních vláken v zadních
rozích míchy, v substantia gelatinosa, v místě synapse
s dendritem dalšího neuronu. Sufentanil aplikovaný do epidurálního
prostoru přechází jednak okamžitě (pro svoji vysokou liposolubilitu) dura mater
do cerebrospinálního moku, jednak vytváří depo v tukové tkáni epidurálního
prostoru, ze kterého se postupně uvolňuje a část je absorbována do
krevního oběhu. Blokáda způsobená sufentanilem po epidurálním podání
neovlivňuje vlákna vegetativního systému lumbální oblasti. Řada studií
prokázala, že nemá vliv na motoriku příčně pruhovaného svalstva. Stejně tak
dotyk a propriocepce zůstávají bez omezení. Všechny tyto vlastnosti epidurálně
podaného sufentanilu potencují výhodnost jeho aplikace v rámci epidurální
analgezie v porodnictví.