Velikost, tvar a struktura molekuly lokálních anestetik určují jejich
fyzikálně-chemické vlastnosti, z nichž vyplývají klinické vlastnosti a
vhodné indikace (tab. 4.2-2).
Molekuly běžně užívaných lokálních
anestetik (obr. 4.2-1) se skládají ze tří typických součástí - z liposolubilní
části, ze spojovacího řetězce a z hydrosolubilní části. Liposolubilní
částí je aromatické, tzn. od benzenu odvozené jádro. Podle vazby obsažené ve spojovacím řetězci se
lokální anestetika rozdělují na dvě hlavní skupiny - na estery (s vazbou
-COOC-) a na amidy (s vazbou -CONH-). Hydrosolubilní část molekuly obsahuje
nejčastěji terciární aminoskupinu, která má schopnost přijmout proton, jenž
s sebou nese kladný náboj. Látka se tím ionizuje, stává se elektricky
nabitou a zvyšuje se její rozpustnost ve vodě.
Lokální anestetika
lze podle přítomnosti asymetrického uhlíku (atom uhlíku, jenž nese čtyři různé
funkční skupiny) v molekule rozdělit na látky chirální, tj. opticky
aktivní (většina lokálních anestetik), a achirální (lidokain). Chirální látky
syntetizované uměle existují ve dvou zrcadlových formách, které tvoří
racemickou směs (obsahuje 50 % pravotočivé a 50 % levotočivé formy). Chirální
látky vyskytující se přirozeně obsahují obvykle pouze jednu formu, protože vznikají
působením enzymů, jejichž reakce jsou stereospecifické. Formy chirálních látek
se označují jako enantiomery, resp. jako optické izomery. Mají někdy různé
farmakologické a farmakokinetické vlastnosti, což může mít klinický význam.
Ropivakain a levobupivakain jsou přípravky tvořené čistými izolovanými S-(-)
formami, které mají delší trvání účinku a nižší toxicitu než zrcadlové R-(+)
formy těchto látek.
Fyzikálně-chemické
a klinické vlastnosti lokálních anestetik
Fyzikálně-chemické vlastnosti lokálních
anestetik (zejména liposolubilita, ionizace a vazba na bílkoviny) určují jejich
klinické chování a vlastnosti (potence, rychlost nástupu a délka trvání účinku,
toxicita).
Rozpustnost lokálních anestetik
v tucích - liposolubilita - se vyjadřuje rozdělovacím koeficientem mezi
vodní a tukovou fázi. Jeho hodnota záleží na použitém systému (např. n-heptan/voda, n-oktanol/voda,
resp. pufr), a proto je třeba dát pozor při srovnávání vlastností lokálních
anestetik z různých literárních pramenů. Velmi obecně a zjednodušeně lze říci,
že se stoupající liposolubilitou roste potence látky, trvání účinku i toxicita.
Lokální anestetika existují ve dvou
formách - v ionizované, elektricky nabité, a v neionizované,
elektroneutrální formě. Jejich podíl záleží na disociační konstantě pK a na pH
roztoku, resp. prostředí, v němž se lokální anestetikum nachází. Disociační konstanta je
rovna hodnotě pH, při níž je mezi oběma formami v roztoku
rovnováha, tzn. že 50 % látky je v ionizované a 50 % v neionizované
formě. Čím vyšší je hodnota pK, tím je látka silnější bází, tj. tím větší má
schopnost přijmout proton a ionizovat se, tzn. že tím větší díl podané dávky
existuje při pH tělesných tekutin kolem 7,4 v ionizované formě. Ionizovaná
forma je více rozpustná ve vodě, neionizovaná forma je naopak více rozpustná
v tucích. K vyvolání blokády jsou nutné obě formy, protože
v neionizované formě pronikají lokální anestetika membránami, kdežto
v ionizované formě účinkují.
Liposolubilita a ionizace jsou dva z
faktorů, které určují rychlost nástupu účinku. Zjednodušeně platí, že čím více
je látka liposolubilní, tím lépe proniká biologickými membránami, protože ty se
skládají z 90 % lipidů a z 10 % bílkovin. Na druhé straně však tím více látky
může být pohlceno v lipidové části membrány. Stupeň ionizace záleží na
disociační konstantě pK a na pH prostředí. Čím nižší je hodnota disociační
konstanty, tím více látky se vyskytuje v neionizované formě, o níž se
předpokládá, že membránami difunduje volně, a tím rychlejší je tedy nástup účinku.
V praxi se však uplatňují ještě další faktory, jako např.
geometrické uspořádání molekuly. Rychlost difúze látek popisuje Fickův zákon:
Difúzní a rozdělovací koeficient jsou
dány druhem látky, a proto je lze pro zjednodušení sloučit. Difúzní koeficient
je nepřímo úměrný druhé odmocnině z molekulové hmotnosti látky.
Molekulové hmotnosti běžně používaných
lokálních anestetik se pohybují v rozmezí 220-288 D, což znamená, že
rozdíly v rychlosti difúze plynoucí z různé velikosti molekul jsou
poměrně malé, a proto klinicky nevýznamné. Daleko lépe lze rychlost difúze
ovlivnit změnou koncentračního gradientu látky, ale všechna lokální anestetika,
zejména liposolubilní, se podávají jen v nízké, obvykle 0,5%-1,0%
koncentraci.
Na obou stranách membrány, přes niž
lokální anestetikum difunduje, může být rozdílné pH, a proto se celková
koncentrace lokálního anestetika může v obou kompartmentech lišit.
V místech s nižším pH bude jeho celková koncentrace vyšší. Tento jev
se označuje jako "zachycování" (trapping). Z hlediska klinického stavu
k němu dochází např. v žaludku, kam se lokální anestetika dostávají
difúzí z krevního oběhu, ale především v plodu, u kterého se rozvíjí
fetální acidóza.
Vazba na proteiny je hlavní faktor, který
určuje trvání účinku lokálního anestetika. Ukazuje se, že liposolubilnější
látky mají také vyšší vazbu na bílkoviny, což svědčí o tom, že vazebné síly
jsou převážně hydrofobní a že vazba na bílkoviny je vyšší při vyšším pH (pro
nižší ionizaci látky). Vyšší vazba na bílkoviny znamená nižší volnou frakci, a
to znamená i nižší efektivní koncentrační gradient pro difúzi látky. Na buněčné
membráně se tedy vytváří dynamická rovnováha mezi koncentracemi nevázané a
neionizované látky, ale celkové koncentrace látky (frakce vázané na bílkoviny +
volné frakce) záleží na relativní vazebné kapacitě bílkovin a na pH na obou
stranách membrány. Tento mechanismus významně ovlivňuje distribuci lokálních
anestetik přes placentu.
S liposolubilitou a s ionizací
úzce souvisí rozpustnost lokálních anestetik ve vodě. Je nepřímo úměrná
liposolubilitě a přímo úměrná stupni ionizace. Má význam pro adjustaci
přípravků lokálních anestetik a pro jejich stabilitu ve vodném prostředí
organismu. Precipitace lokálních anestetik totiž může vést k jejich
nadměrné lokální koncentraci, a to může být příčinou místních toxických
projevů, např. neurotoxicity nebo myotoxicity. Benzokain, jediné lokální
anestetikum bez hydrosolubilní aminoskupiny, je ve vodě téměř nerozpustný, a proto se používá jen
k topické anestezii kůže. Báze ostatních lokálních anestetik jsou
ve vodě rozpustné jen málo, a proto jsou lokální anestetika v přípravcích
obsažena nejčastěji ve formě solí, obvykle chloridů. K zajištění stability je
jejich pH kyselé, pohybuje se v rozmezí 4,4-6,4 u amidů, u esterů i níže,
až 2,8. Karbonace lokálních anestetik (příměs CO2) nebo příměs
bikarbonátu zvýší pH roztoku, v němž proto stoupne podíl neionizované
formy lokálního anestetika, čímž se sice urychlí nástup účinku, ale může přitom
dojít k vysrážení báze lokálního anestetika z roztoku, tzn. že se
snižuje stabilita přípravku. Fyzikálně-chemické a klinické vlastnosti často
používaných lokálních anestetik jsou uvedeny v tab. 4.2-3.