Lokální anestetika reverzibilně blokují
vznik a vedení vzruchu ve vzrušivých tkáních (nervová a svalová tkáň). Podle
klasické teorie působí hlavně blokádou napěťově řízených sodíkových kanálů (6).
Podle postupně převládajících nových názorů je však účinek lokálních anestetik
podstatně složitější, podílí se na něm ovlivnění mnoha dalších struktur neuronu
- kromě sodíkových kanálů i působení na různé typy kaliových kanálů a na
kalciové kanály, různé receptory, enzymy a enzymatické kaskády, mitochondrie
(energetika neuronu) i na jádra (exprese genů).
Mechanismus vzniku anestezie se liší u
jednotlivých typů blokád. U blokád periferních nervů působí lokální anestetika
pouze na nervová vlákna, tj. na dendrity a axony neuronů, kdežto u centrálních
blokád (epidurální a subarachnoidální) se výsledný efekt podaného lokálního
anestetika skládá z ovlivnění:
-
míšních
kořenů,
- neuronů v dorzálních gangliích,
- neuronů v míše.
U subarachnoidální blokády tedy spočívá
účinek lokálních anestetik nejenom v ovlivnění míšních kořenů a neuronů
v míše, ale také v difúzi z mozkomíšního moku ven přes dura
mater do epidurálního a posléze do paravertebrálního prostoru, kde lokální
anestetika působí na neurony dorzálních ganglií. U epidurální blokády lokální
anestetika difundují jak přes dura mater subarachnoidálně a do míchy, tak
intervertebrálními foraminy ven do paravertebrálního prostoru.
Ovlivnění
jednotlivých buněčných struktur lokálními anestetiky
Sodíkové
kanály
Sodíkové kanály (obr. 4.2-2) zodpovídají
za vstup Na+ podle elektrického a koncentračního gradientu do nitra buňky při její
depolarizaci. Odhaduje se, že na čtverečním mikrometru membrány, která
je silná 7,5-10,5 nm (13), je u tenkých nemyelinizovaných vláken 35-530
sodíkových kanálů, u myelinizovaných vláken 2000-3000 sodíkových kanálů (28).
K znemožnění depolarizace je nutné jich zablokovat alespoň 80 % (23).
Elektrofyziologická data i postupy molekulární biologie dovolují rozdělit
sodíkové kanály na několik typů lišících se svou lokalizací, strukturou i
funkcí. Běžně se dnes rozeznávají tetrodotoxin-senzitivní a tetrodotoxin-rezistentní
kanály (tetrodotoxin - TTX - je jedním z jedů ryby fugu, blokuje
sodíkové kanály na jejich vnějším ústí). TTX-senzitivní kanály představují
většinu sodíkových kanálů neuronu a jeho výběžků i myokardu. TTX-rezistentní
kanály se vyskytují zejména v membránách tenkých vláken skupiny C vedoucích bolest, jejich počet
vzrůstá při zánětlivé a snižuje se při neuropatické bolesti.
Sodíkové kanály procházejí v průběhu
akčního potenciálu třemi stavy. V otevřeném stavu, jenž trvá jen krátce,
jimi vstupují sodíkové ionty do nitra buňky, a tím vzniká vzestupná fáze
akčního potenciálu. Sodíkové kanály pak přecházejí do inaktivovaného stavu
a posléze se vracejí zpět do zavřeného stavu. Lokální anestetika reagují
se sodíkovými kanály ve všech jejich stavech a váží se při tom na receptor,
který leží v blízkosti vnitřního ústí sodíkového kanálu za jeho vnitřními
vrátky.
Lokální anestetika se mohou ke
svému receptoru dostat dvěma cestami - hydrosolubilní a/nebo hydrofobní
(19). Na hydrosolubilní cestě difundují lokální anestetika v neionizované
formě membránou do nitra buňky, kde se opět ionizují, a pak prostupují, je-li
sodíkový kanál v otevřeném nebo v inaktivovaném stavu, skrze jeho
vnitřní vrátka ke svému receptoru. Váží se na něj slabými elektrickými
hydrofobními silami. Trvání vazby se u různých lokálních anestetik liší,
liposolubilní látky s vysokou vazbou na bílkoviny (např. bupivakain)
setrvávají ve vazbě na receptor déle než látky s nižší vazbou na
bílkoviny. Dojde-li mezitím k uzavření kanálu, je v něm molekula
lokálního anestetika chycena jako v pasti a může ho opustit teprve tehdy,
když se kanál znovu otevře. V závislosti na frekvenci otevírání kanálu (u
neuronů, zejména neuronů vedoucích vzruchy, je tato frekvence podstatně vyšší
než u sodíkových kanálů v buňkách myokardu) a na délce vazby lokálního
anestetika na receptor tak může u látek s dlouhou dobou vazby velmi snadno
docházet ke kumulaci (např. v sodíkovém kanále myokardu trvá vazba
bupivakainu až 2,1 s ve srovnání s 0,19 s u lidokainu) (7). Tímto způsobem
vzniká fázická neboli frekvenčně závislá blokáda. Na hydrofobní
cestě pronikají lokální anestetika ke svému receptoru přímo z nitra
membrány, takže nejsou závislá na otevření kanálu. To je podstatou tonické
blokády. Jednotlivá lokální anestetika se liší intenzitou tonické a fázické
blokády.
Skutečnost, že lokální anestetika
přednostně blokují sodíkové kanály, které jsou v otevřeném nebo
v inaktivovaném stavu, se vysvětluje změnami uspořádání kanálu při změnách
napětí, což mění afinitu receptoru pro lokální anestetikum (hypotéza o modulaci
receptoru), nebo
vrátky, která se otevírají se změnou napětí, a umožňují tak
lokálním anestetikům přístup k receptoru s konstantní afinitou
(hypotéza o chráněném receptoru) (17).
Draslíkové
kanály
Draslíkové kanály představují velmi
heterogenní a početnou skupinu kanálů sloužících mnoha funkcím. Jsou řízeny
napěťově i prostřednictvím transmiterů nebo koncentrací nitrobuněčného ATP.
Jejich aktivace vede většinou k efluxu draslíku ven z buňky.
Na začátku 90. let bylo objeveno množství
dalších draslíkových kanálů v membráně neuronů a jejich vláken, jejichž
funkce není dosud zcela jasná. Tyto kanály nejsou řízeny napětím membrány,
označují se jako "kanály pozadí". Jedním z nich je "flicker"
("blikač") - draslíkový kanál, jenž se nachází v tenkých myelinizovaných
vláknech a pravděpodobně vytváří klidový transmembránový potenciál. Je vůči amidovým lokálním
anestetikům, a to zejména liposolubilním jako bupivakain a ropivakain,
dokonce citlivější než sodíkový kanál. S esterovými lokálními anestetiky
však nereaguje. Jeho blokáda může snižovat polarizaci membrány a vést tak
k vyššímu počtu sodíkových kanálů v inaktivovaném stavu, které jsou
vůči lokálním anestetikům citlivější než kanály zavřené. Tím se zvyšuje
velikost blokády vyvolané působením lokálních anestetik na sodíkové kanály.
Tento mechanismus se může podílet i na vysvětlení diferenční blokády (2, 17).
Dalším typem draslíkového kanálu, jenž je
blokován klinickými koncentracemi lokálních anestetik, je rychle se
inaktivující kanál (KA), který hraje důležitou roli
v utváření charakteru výbojů ("firing") jednotlivých neuronů (19).
Lokální anestetika ovlivňují také
draslíkové kanály řízené koncentrací ATP v buňce. Působení na ně hraje
roli v toxicitě lokálních anestetik.
Vápníkové
kanály
Lokální anestetika blokují aktivaci
presynaptických vápníkových kanálů. Proto se snižuje intracelulární koncentrace
vápníku a množství uvolňovaných neurotransmiterů, což omezuje přenos na
nervových drahách včetně dráhy bolesti (15).
Naopak zvýšení intracelulární koncentrace
vápníku, k němuž
dochází v důsledku aktivace NMDA (N-metyl-D-aspartátových)
receptorů i vápníkových kanálů typu L ("long-lasting", uložených na bázích
dendritů a na těle neuronu, zprostředkovávajících na vápníku závislou
signalizaci v postsynaptických buňkách), vede k aktivaci dráhy
MAP-kinázy (mitogen-activated protein kinase, také známé jako ERK, tj. kináza
reagující na extracelulární signály), která spojuje děje na synapsi se syntézou
proteinů v jádře postsynaptického neuronu. Tato kináza totiž fosforyluje
transkripční faktory, které ovlivňují syntézu proteinů, dochází např.
k syntéze proteinu c-fos, jenž je markerem reakce neuronu na bolest (12).
Receptory
Lokální anestetika inhibují také
muskarinové a nikotinové receptory pro acetylcholin (15), b-adrenergní receptory (5), receptor pro
neurokinin 1 (cíl substance P - neurotransmiter modulující přenos na dráze
bolesti) (14, 15), dihydropyridinový receptor účastnící se řízení
transmembránových toků kalcia (15).
Enzymy
Lokální anestetika ovlivňují
adenylátcyklázu, gvanylátcyklázu, fosfolipázu A2 a fosfolipázu C, Na+/K+-ATPázu,
Ca2+/Mg2+-ATPázu (15).
Mitochondrie
Liposolubilní lokální anestetika působí
přímo na dýchací řetězec v mitochondriích a rozpojují ("uncoupling")
spotřebu kyslíku a tvorbu ATP (22, 24).
Leukocyty
Lokální anestetika ovlivňují zánětlivou
odpověď účinkem na syntézu leukotrienů a prostaglandinů a na migraci a aktivaci
leukocytů (15).
Trombocyty
Lokální anestetika inhibují agregaci trombocytů
a uvolňování a-granul. Proto mají určité antikoagulační
účinky, které se mohou podílet na snížení rizika peroperační žilní trombózy a
následné plicní embolie. Kokain však naproti tomu trombocyty aktivuje (25).
Z uvedeného
přehledu je zřejmé, že podle současných názorů je účinek lokálních anestetik
komplexní a že se na něm podílí ovlivnění množství struktur a funkcí neuronů,
ale i dalších buněk. V neposlední řadě přistupuje i efekt vzniklé
blokády, jenž se projevuje např. změnou distribuce krevního toku a poklesem
krevního tlaku.