Encyklopedie

Opioidy

>

Opioidy

Opioidy jsou receptorově specifická
farmaka, která se váží na opioidové receptory a selektivně ovlivňují vedení a
zpracování bolesti. První opioidy byly získány ze zaschlé šťávy makovic - opia.
Nejdůležitější alkaloid získaný z opiové šťávy izoloval v roce 1803 Sertürner.
Zvolil pro něj název morfin podle řeckého boha spánku - Morphea. Dalším
alkaloidem opia je kodein - metylmorfin a thebain - předchůdce mnoha
polosyntetických agonistů a antagonistů, např. etorfinu, naloxonu, nalbufinu,
diprenorfinu. Z představitelů benzylizochinolinů je to především papaverin.

Interakcí agonistů s opioidními receptory
vznikají charakteristické farmakologické účinky opioidů. Vazbou opioidů na
opioidní receptor m dochází k analgezii, euforii, dechové depresi, poklesu
srdeční frekvence a krevního tlaku, mióze i vzniku závislosti. Pro opioidní
receptory k je charakteristická analgezie, pouze mírná dechová deprese a sedace
s velmi nízkým rizikem návyku. Vazbou na opioidní receptory d dochází k
modulaci vnímání bolestivých podnětů a k neurohumorální reakci jako odezvě na
bolest.

Fentanyl a jeho deriváty patří mezi tzv.
m-opioidní agonisty. Parciální agonisté zvaní také agonisté - antagonisté se
vážou na receptory m a k, opioidní receptory m však inhibují a k stimulují.
Vyvolávají menší dechovou depresi a je pro ně charakteristický tzv. stropní
účinek (ceiling effect), to znamená, že od určité výše dávky se již
neprohlubují jejich farmakologické účinky. Způsobují také výraznou sedaci. Mezi
ně patří nalbufin, butorfanol, buprenorfin a pentazocin.

Opiátové receptory se nacházejí v
největší koncentraci v oblastech vedení bolesti. Je to především centrální šeď,
dále thalamická jádra odpovědná za specifické a nespecifické vedení bolesti,
palidum a další části limbického systému, nucleus amygdalae a area postrema,
kde se také nachází chemorecepční zóna pro nauzeu a zvracení. Přítomnost
opioidních receptorů v extrapyramidovém systému (caudatum, putamen, striatum)
může vést po vazbě opioidů ke vzniku svalové rigidity. V míše se nacházejí
opioidní receptory především v substantia gelatinosa.

V současné době se používají jako
opioidní analgetika morfin, pethidin, fentanyl a jeho deriváty alfentanil,
sufentanil, remifentanil a dále agonisté - antagonisté nalbufin, buprenorfin,
butorfanol a pentazocin. Dvojí mechanismus účinku má tramadol, který se jednak
slabě váže na opioidní receptory a jednak blokuje vstup noradrenalinu a
serotoninu do neuronů.  Samostatně podaný
tramadol je u porodu málo účinný. Jeho účinnost se potencuje současným podáním
kodeinu, a proto se tramadol u porodu nepodává.

Morfin

Morfin je archetypální představitel
m-opioidních agonistů. Nástup jeho účinků je relativně pomalý a nezáleží na
způsobu aplikace. Při intravenózní aplikaci je vrcholu analgetického účinku
dosaženo teprve za 15-20 minut. Pomalu proniká na místa svého účinku, ať už je
to střední mozek, nebo substantia gelatinosa v míše. Pomalý nástup účinku
morfinu a hlavně silný útlum dechového centra novorozence ho činí při celkovém
podání nevhodným pro tlumení bolesti při porodu.

V minulosti byl morfin společně se
skopolaminem používán k navození tzv. mrákotného spánku při porodu. Analgezie
byla nedostatečná a často se vyskytla anterográdní amnézie navozená
skopolaminem.

Při epidurální nebo subarachnoidální
aplikaci má morfin výrazně dlouhý účinek. Jeho vyšší hydrosolubilita způsobuje,
že se morfin neváže tak silně na opioidní receptory v substantia gelatinosa v
místě aplikace, ale je prostřednictvím mozkomíšního moku transportován do
mozku. Vznikají tak nežádoucí účinky, např. dechová deprese. Hlavní indikací
epidurální aplikace morfinu je chronická bolest. Má však malou cenu při tlumení
porodních bolestí. Nástup účinku je příliš pomalý a dosažený stupeň analgezie
nízký. Kromě toho proniká rychle v klinicky významných koncentracích do plodu
(4). Také nepotencuje účinek lokálních anestetik, jak je tomu např. při jejich
kombinaci s fentanylem a jeho deriváty. Účinnější je aplikace morfinu
subarachnoidálně, ale nástup účinku je také opožděn, nastává zhruba za hodinu.
Z nežádoucích účinků je nutno na prvním místě jmenovat dechovou depresi, která
se může vyskytnout dokonce několik hodin po aplikaci. Z dalších nežádoucích
účinků je to především pruritus a nauzea nebo zvracení.

Pethidin

Pethidin byl syntetizován v roce 1939
Eislebem a Schaumannem v naději, že to bude příznivá náhrada morfinu. Pethidin
je lépe rozpustný v tucích než morfin a jeho nástup účinku je rychlejší a
kratší.

Pethidin je v principu také m-opioidní
agonista. Má asi 1/10 analgetické potence morfinu. Je používán v dávce 50-100
mg k redukci bolesti při porodu. Odhaduje se, že samotný pethidin sníží porodní
bolest asi jen o 20 %. V uvedených dávkách má také významně sedativní účinek.
Zvýšený výskyt nauzey nebo zvracení může být redukován předchozím podáním
metoklopramidu.

Zpravidla po aplikaci pethidinu
nepozorujeme u ženy výraznou dechovou depresi, protože pokračující kontrakce
jsou stále bolestivé a provokují hyperventilaci rodičky. V období mezi
děložními kontrakcemi může dojít u matky k výskytu hypoxémie.

Na rozdíl od morfinu je pethidin nejdříve
N-dealkylován. Jako metabolit vzniká především norpethidin, který je 2x
toxičtější než původní látka. Má konvulzivní účinky, proto je nevhodný u
pacientek s preeklampsií nebo eklampsií (19).

Pethidin má také depresivní účinky na
plod při porodu. I v relativně nízkých dávkách způsobuje respirační depresi,
potlačuje sací reflex a má dlouhodobý vliv na chování novorozence. Jeho účinek
je zřetelný, jestliže byl pethidin podán 3-4 hodiny před ukončením porodu, a
zanedbatelný při aplikaci do 1 hodiny před ukončením porodu. Je to způsobeno
tím, že pethidin a jeho aktivní metabolity potřebují určitý čas k tomu, aby se
jejich koncentrace v plodu stala klinicky významnou. V případě dechové deprese
můžeme použít specifického antagonistu opioidů - naloxon.

Pethidin je nejčastěji aplikován při
porodu intramuskulárně, může být však také podáván i.v. (frakcionovaně nebo
kontinuálně) nebo epidurálně. Délka účinku je 1-2 hodiny. Při epidurálním
podání přispívá k analgetickému účinku pethidinu také jeho lokální anestetický
účinek.

Fentanyl

Fentanyl byl syntetizován v roce 1959
Janssenem. Je nejčastěji používaným opioidem v anesteziologii a resuscitaci. Má
100x silnější analgetický účinek než morfin. Na rozdíl od něj je dobře
rozpustný v tucích (7).

Fentanyl je také často epidurálně
používaným opioidem k tlumení bolesti při porodu. Ovlivňuje především
viscerální bolesti, které dominují v I. době porodní. Viscerální bolesti se
zesilují při distenzi dolního segmentu a při dilataci děložního hrdla, resp.
děložní branky. Jsou zprostředkovány především nemyelinizovanými C-vlákny. Ve
II. době porodní se na bolesti podílí větší měrou somatická složka
zprostředkovaná vlákny Ad, na která působí především lokální anestetika. Proto
je optimální kombinace opioidu s lokálním anestetikem. Fentanyl zrychlí nástup
analgetického účinku, prodlouží jeho délku a umožní podstatnou redukci dávky
lokálního anestetika. Fentanyl je aplikován epidurálně jako bolus v dávce
50-100 mg spolu s 10 ml 0,125% bupivakainu. V této koncentraci již bupivakain nevyvolá
motorickou blokádu. V průběhu porodu pak můžeme fentanyl v dávce 50-100 mg
přidávat jako bolus nebo podávat ve formě infúze společně s bupivakainem. V
uvedeném dávkování nebyly pozorovány negativní účinky fentanylu na matku ani na
plod. Koncentrace fentanylu při epidurálním podání je v mateřském oběhu nebo v
plodu na samé hranici zjistitelnosti biochemickými technikami (23).

Sufentanil

Sufentanil je thienylový derivát
fentanylu. Je nejsilnějším známým analgetikem používaným v humánní
anesteziologii. Má 7-10x větší analgetický účinek než fentanyl. Je to velmi
čistý opioidní m-agonista s mimořádnou afinitou k m1 (analgezie) opioidnímu
receptoru (8). Má mimořádně vysokou rozpustnost v tucích (koeficient oktanol -
voda: morfin 12,4, fentanyl 813, sufentanil 1778).

Jako vysoce liposolubilní látka rychle
prochází po epidurální aplikaci dura mater. V blízkosti svého podání se ihned
váže na opioidní receptory v míše a jen malá část se dostává do mozkomíšního
likvoru. V pokuse na králících nebyly zaznamenány neurotoxické účinky
sufentanilu na izolovaných periferních nervech.

K tlumení bolesti při porodu se
sufentanil podává v dávce 10 mg spolu s 10 ml 0,125% bupivakainu epidurálně.
Nástup analgezie je velmi rychlý, délka analgezie po jednorázové aplikaci je
60-90 minut. Účinky na plod a novorozence jsou v této oblasti dávkování
minimální, transplacentární přenos sufentanilu je menší než u ostatních opioidů
(1, 22). K tlumení porodních bolestí je možné podat samotný sufentanil (10 mg)
subarachnoidálně. Z nežádoucích účinků byl především pozorován výskyt pruritu
zejména v obličeji (vlastnost i ostatních opioidů). Dalším nežádoucím účinkem
je výskyt nauzey a zvracení.

Alfentanil

Alfentanil je ultrakrátce působící opioid
používaný především v ambulantní anesteziologii. Heytens a spol. (18) podávali
alfentanil epidurálně ve formě infúze rychlostí 30 mg/kg/h s bolusy v dávce 30
mg/kg. Analgezie v I. a II. době porodní byla nedostatečná. Je ovšem možné ho
také kombinovat s nízkými dávkami bupivakainu. Jeho význam v porodnické
analgezii je v současné době malý.

Remifentanil

Remifentanil je nejnovějším derivátem
fentanylu. Má v sobě esterickou vazbu a je štěpen nespecifickými esterázami v
plazmě a v tkáních. Jeho biologický poločas je pouhých 8-20 minut (12).

Pro přítomnost glycinu v suché substanci
nemůže být aplikován epidurálně ani subarachnoidálně (neurotoxický účinek). Kan
a spol. (16) však informují o použití remifentanilu v i.v. infúzi rychlostí 0,1
mg/kg/min jako doplněk porodnické analgezie. V uvedeném dávkování pronikal
opioid placentou, ale byl rychle redistribuován a metabolizován. Na
novorozencích nebyly pozorovány nežádoucí účinky, u matek ale došlo k sedaci a
k částečné dechové depresi. Teprve budoucnost však ukáže místo remifentanilu v
porodnické analgezii.

Ostatní opioidy

Kromě derivátů fentanylu byl z dalších
opioidních agonistů zkoušen také piritramid. Má pouze malé účinky na oběh a
dýchání. Analgezie trvá až 6 hodin. Rozsáhlejší zkušenosti s jeho použitím k
tlumení bolesti za porodu však chybějí.

Podobně je tomu také  u tramadolu, který v dávce 50 mg i.m.
nepůsobí dechovou depresi u rodičky ani u plodu (2).

Z jiných opioidních agonistů byly
zkoušeny také metadon, nebo diacetylmorfin (heroin). Metadon je používán k
navození analgezie u rodiček závislých na heroinu. Používání heroinu je legální
v Anglii. Heroin se štěpí na monoacetylmorfin a morfin, které rychle pronikají
k opioidním receptorům.