Encyklopedie

Lokální anestetika

>

Ropivakain

Ropivakain je
lokální anestetikum amidové řady a je výsledkem výzkumného programu Astra Pain
Control AB (Švédsko). Obchodní název ropivakainu je Naropin. Ropivakain je tvořen z 99 % čistým
S-(-)-enanthiomerem soli hydrochloridu S-(-)-1-propyl-2,6-pipekoloxylidu. Svou
chemickou strukturou (viz obr. 4.2-1) leží ropivakian mezi bupivakainem a
mepivakainem.

Ropivakain navozuje v místě aplikace
mírnou vazokonstrikci, proto k němu není třeba přidávat vazokonstrikční
přípravek - adrenalin. Nízká koncentrace ropivakainu v epidurálním
prostoru navozuje významnou senzoricko-motorickou diferenciaci, tj. vysoký
analgetický účinek bez významného ovlivnění motorických vláken.

Z hlediska liposolubility se řadí
ropivakain mezi lidokain a bupivakain. Významně prodloužený účinek ropivakainu je dán
jeho vysokou schopností vazby na plazmatické proteiny (90-95 % celkové vazebné
kapacity). Molekulová hmotnost ropivakainu (ropivakain hydrochlorid monohydrát)
je 329 a pKa je 8,1 (pK určuje pH, při kterém ionizovaná i neionizovaná
forma jsou v roztoku přítomny ve stejném množství). V případě
epidurální analgezie u porodu má ropivakain oproti bupivakainu rychlejší nástup
analgetického účinku, analgezie je kvalitnější a trvá déle. Ropivakain se
neváže na histaminové, serotoninové, muskarinové, a- a b-adrenergní receptory. V plazmě je velmi rychle metabolizován
cytochromem P 450 na PPX, 3'-OH-ropivakain a 4-OH-ropivakain. Má vyšší
terapeutickou šíři než bupivakain. Účinnost ropivakainu je asi 0,6 účinnosti
bupivakainu.

Výhody
ropivakainu oproti ostatním lokálním anestetikům

Snížená kardiovaskulární toxicita: pro čistý S-enantiomer
(levotočivá forma) ropivakainu je charakteristická nižší toxicita a delší
účinek než v případě R-formy (pravotočivá forma) ropivakainu. I vysoká
dávka ropivakainu má nižší kardiodepresivní účinek než bupivakain. Maligní ventrikulární
arytmie, které způsobuje intoxikace bupivakainem, jsou při předávkování
ropivakainu vzácné.

Snížená toxicita CNS: ropivakain mírně ovlivňuje funkce CNS teprve při vyšší dávce - kolapsový
stav, tinitus, parestezie jazyka. U ropivakainu je méně pravděpodobné, že navodí křečový stav jako
bupivakain. Pokud křečový stav přesto nastane, trvá oproti bupivakainu kratší dobu, a pokud se
okamžitě léčí, pak je resuscitace většinou účinná, což vždy neplatí při
předávkování bupivakainem. Toxicita ropivakainu není oproti bupivakainu
v těhotenství zvýšená. Výskyt křečových stavů je stejně pravděpodobný u
těhotných jako u netěhotných žen.

Epidurální
podání ropivakainu

Farmakologická pozorování na zdravých
dobrovolnících potvrdila, že po vysoké dávce ropivakainu (20 ml 5,0 mg/ml, 7,5
mg/ml nebo 10 mg/ml, kdy celková dávka pak tvořila 100, 150 a 200 mg) do
epidurálního prostoru nastane hluboká senzorická i motorická blokáda. Naproti
tomu nízká dávka (1,0 mg/ml, 2,0 mg/ml nebo 3,0 mg/ml) tohoto lokálního
anestetika v kontinuální infúzi (rychlost podání 10 ml/h) do epidurálního
prostoru navodí senzorickou blokádu s minimálním ovlivněním motoriky (tab.
7.7-3).

Oproti bupivakainu navodí i malá dávka
ropivakainu v epidurálním prostoru slabý vazokonstrikční účinek, což zamezí
rychlému nárůstu jeho plazmatické koncentrace. Přidání adrenalinu není nutné.
Stejně jako v případě bupivakainu, je možné i k ropivakainu
s výhodou přidat sufentanil.

Účinky
ropivakainu na novorozence

Účinky na novorozence po podání ropivakainu
matce v průběhu porodu jsou dnes stále studovány, ale bylo již prokázáno,
že u těchto novorozenců je vyšší NACS (neurologic and adaptive capacity score)
než v případě jiných lokálních anestetik.

 

Ropivakain a
kojení

Ropivakain je bezpečné lokální
anestetikum i u kojících matek. Po porodu s epidurální analgezií nebyly
zjištěny měřitelné hladiny ropivakainu v mateřském mléce.

Bupivakain

Bupivakain
dlouho zaujímal vedoucí místo v porodnické analgezii pro svůj dlouhodobý
účinek a pro schopnost navodit diferenciální blokádu. Začátkem 80. let se ale
objevily kritické zprávy, které upozorňovaly na jeho možné kardiotoxické
účinky. Řada vážných příhod, včetně smrtelných následků, při použití
v regionální anestezii (nikoli analgezii) v porodnictví ve Velké Británii
a USA se stala podnětem pro revizi názoru na toto více než 30 let používané
lokální anestetikum.

Během posledního desetiletí 20. století byly předloženy důkazy o
toxických účincích bupivakainu na myokard. Důsledkem toxického ovlivnění
myokardu bupivakainem může nastat ventrikulární fibrilace. Tento kardiotoxický
účinek je sice při dnešním nízkém dávkování bupivakainu při epidurální
analgezii v porodnictví málo pravděpodobný, přesto je nutné kardiotoxicitu
bupivakainu brát na zřetel a upřednostňovat ropivakain, který je méně toxický,
a tedy i bezpečnější.

Bupivakain je dodáván jako sůl slabé
zásady a silné kyseliny. Chemicky existuje jak v ionizované, tak
v neionizované formě. Obecně je ionizovaná (kyselá) forma ve vodě lépe
rozpustná, zatímco neionizovaná (zásaditá) forma vykazuje vyšší stupeň
rozpustnosti v lipidech. Relativní poměr každé formy záleží na pH roztoku:
čím vyšší pH, tím je poměr farmaka v neionizované formě vyšší. Bupivakain
je 3-5x liposolubilnější a má 4x silnější účinek než mepivakain.
pK bupivakainu je 8,1. Vazba na plazmatické proteiny dosahuje u
bupivakainu 90-94 %, to znamená, že je i vysoká afinita k receptorovému
proteinu sodíkového kanálu, proto je trvání účinku bupivakainu delší než u
jiných lokálních anestetik, která mají nižší proteinovou afinitu. Blokádu
vegetativních vláken
lze navodit 0,125% bupivakainem, senzorická blokáda s minimálním
ovlivněním motoriky vzniká
při podání 0,25% bupivakainu (obr. 7.7-7). Motorická blokáda je navozena
0,5% bupivakainem, 0,75% bupivakain vytváří intenzivnější a déle trvající
senzorickou blokádu a výraznější motorickou blokádu než 0,5% bupivakain. Jeho
kardiotoxicita je však výrazně vyšší, a proto je aplikace 0,75% koncentrace i
pro epidurální
anestezii považována za postup non lege artis.

Bupivakain o koncentraci 0,125 % ve směsi
s opioidem (fentanyl nebo sufentanil) je nejčastěji používaným lokálním
anestetikem pro
epidurální analgezii v porodnictví. 

Toxicita
bupivakainu

Toxická reakce na bupivakain vzniká
v důsledku relativně vysoké plazmatické koncentrace, po jeho extrémně rychlé absorpci
na lipoproteinové struktury buněčných stěn, například při jeho akutní náhodné intravenózní
injekci.

Účinek
bupivakainu na CNS

Bupivakain snadno prostupuje
hematoencefalickou bariérou a vysoké koncentrace mohou dát vznik centrálním
příznakům a symptomům excitace či inhibice. V nízkých koncentracích má
antikonvulzivní účinky. Se zvýšením dávky a následně i koncentrace anestetika
v krvi se stávají manifestními EEG příznaky excitace.

 

Časnými symptomy toxického účinku jsou kovová příchuť v ústech a závratě, následují
zrakové a sluchové poruchy, jako např. potíže se zaostřováním a tinitus. Dále
se může objevit ospalost, agitace, dezorientace a dočasná ztráta vědomí.
Nezřetelná řeč, třes, svalové záškuby a tremor obličeje a končetin
bezprostředně předcházejí generalizovaným křečím. Další vzestup koncentrace
bupivakainu v krvi způsobuje zastavení křečové aktivity a oploštění vln
na EEG. Respirační deprese a konečně i zástava dechu jsou projevem generalizovaného
útlumu CNS.

Bupivakain patří mezi anesteticky
nejúčinnější látky, výrazný je však jeho depresivní účinek na CNS. Toxické
účinky bupivakainu na CNS se u člověka popisují při koncentracích ve venózní
krvi 1,5-4,0 ng/ml.

Kardiovaskulární
účinky bupivakainu

Bupivakain může výrazně ovlivňovat
kardiovaskulární systém svým působením na srdeční tkáň a periferní cévy.
Bupivakain dále blokuje vedení v autonomních nervových vláknech, která
regulují srdeční a periferní vaskulární funkce. Dávky používané pro většinu
lokálně anesteziologických procedur vedou k maximálním hladinám
v krvi, které obvykle ještě nejsou spojeny s kardiodepresivními účinky. Avšak neúmyslná,
rychlá intravenózní injekce nebo aplikace velké dávky do mozkomíšního moku může
způsobit významné snížení kontraktility myokardu a periferní vazodilataci, kdy hrozí hluboká
hypotenze a cirkulační kolaps. Jsou důkazy, že bupivakain je kardiotoxičtější
než méně účinné látky (jako např. lidokain). Toxicita bupivakainu se dále
zvyšuje s preexistující hypoxií a acidémií.

Plazmatické
koncentrace bupivakainu u matky a plodu

Nejčastějším škodlivým účinkem porodní
analgezie a anestezie je léčivem navozený fetální útlum. Po mnoho let
nebyla toxicita lokálních anestetik považována za vážný problém. Všeobecně se
předpokládalo, že tyto látky neprocházejí placentou, a proto nemohou ovlivnit
plod.

V roce 1961 bylo dokázáno, že
lokální anestetika placentou procházejí. Samotná placenta se nepodílí na
metabolismu lokálních anestetik a ani nemůže zabránit jejich přestupu. Lokální
anestetika procházejí placentou rychle. Placenta má charakter lipoproteinové
bariéry, avšak lipidy převažují, proto jí snáze procházejí liposolubilní (resp.
neionizované) látky. Přestup vedle krevního průtoku v placentě závisí na vazbě
anestetika na bílkoviny, na stupni jeho ionizace a liposolubility a na molekulové
hmotnosti. Z farmakologického hlediska je cirkulace na fetální
straně významná pro stanovení koncentrace látky, pro tkáňovou distribuci a
exkreci látky, stejně jako pro její metabolismus.

Bupivakain má nízkou schopnost
transplacentárního přenosu, protože vazba na plazmatické proteiny matky
dosahuje 90-94 %. Při epidurální analgezii koncentrace bupivakainu
v umbilikální žíle dosahuje jen 20-30 % úrovně mateřské venózní
koncentrace. Ve stavech fetální acidózy však bupivakain prochází přes placentu
v míře daleko větší, přesto však celkové množství bývá malé a stav plodu
neovlivňuje.

Mateřské a fetální koncetrace bupivakainu
po epidurální analgezii jsou dnes již známy. Koncentrace ve venózní krvi
odebrané na paži rodičky jsou mnohem nižší než koncentrace arteriální, a to
v důsledku vychytávání lokálních anestetik ve tkáních. Proto jsou venózní
vzorky náchylnější k variabilitě a artefaktům (vzhledem k místním
cirkulačním změnám v oblasti odběru) a výsledný profil koncentrace
v krvi může vést k chybným závěrům.

Sympatická blokáda po lumbální epidurální
analgezii bupivakainem způsobí vazodilataci v oblasti znecitlivění
v dolní polovině těla, kompenzatorně pak nastane vazokonstrikce
v horní polovině těla. I tato změna v perfúzi horní a dolní poloviny
těla může způsobit rozdíly mezi arteriálními a venózními koncentracemi
lokálního anestetika.

Velmi důležitý je způsob aplikace.
Většina autorů se shoduje
v názoru, že po epidurálním podání bupivakainu stoupne hladina v krvi
jen málo. Maximální hodnoty v plazmě matky se objevují do 15-30 minut po
epidurální aplikaci lokálního anestetika. Poměr koncentrace ve vena
umbilicalis (UV) ke koncentraci v plazmě mat
ky (MV) - UV/MV -
se pohybuje mezi 0,25 a 0,40.

Fetální acidémie zvyšuje poměr mezi
fetální a mateřskou koncentrací látky díky přednostní distribuci slabých bází
z oblasti s vysokým pH do oblasti s nízkým pH (vychytávání
iontů), protože acidémie snižuje vazbu lokálních anestetik na proteiny
v krvi. Zpoždění v ustanovení rovnováhy mezi fetální tkání a fetální
krví se projeví rozdílným stupněm koncentrace látky mezi v. umbilicalis a
a. umbilicalis. Arteria umbilicalis obsahuje asi o 20 % nižší koncentraci
bupivakainu než vena umbilicalis.

V porovnání s jinými obecně
užívanými lokálními anestetiky pro epidurální analgezii je pro bupivakain nízký
poměr koncentrací UV/MV (0,3) charakteristický 
(prilokain 1,0 - mepivakain 0,7 - lidokain 0,6). Rozdíly
v koncentracích ve fetální a mateřské krvi vznikají v důsledku
rozdílu afinity lokálních anestetik k plazmatickým proteinům zejména v mateřské
plazmě. Čím je nižší poměr UV/MV, tím je anestetikum výhodnější pro porodnickou
analgezii.

Plod vylučuje většinu lokálních anestetik dobře, avšak za předpokladu, že i matka léky dobře metabolizuje a vylučuje.
Jakmile je plod oddělen od matky, musí novorozenec sám lokální anestetika
biotransformovat a vylučovat. Poločasy rozpadu amidových lokálních
anestetik jsou u novorozenců signifikantně prodlouženy v porovnání s dospělými.
Prodloužené poločasy
nejsou jen důsledkem sníženého jaterního metabolismu (vlivem nezralých
enzymových systémů), ale spíše důsledkem zvětšení distribučního objemu.
Identifikace biotransformačních produktů látek amidového typu v lidské
moči ukazuje tři hlavní metabolické cesty: jedná se obzvláště o aromatickou
hydroxylaci, N-dealkylaci a hydrolýzu amidů.

Ve srovnání s dospělými je
novorozenecká kapacita aromatické hydroxylace zanedbatelná. N-dealkylace
funguje, ale další reakce mohou být porušeny. Hydrolýza amidů, jejímž produktem
je 2,6-xylidin, se zdá být podobná dospělým.

Další hydroxylace tohoto produktu může
být u novorozence snížená, ale konjugace 4-hydroxy produktu je zachována.
Snížená schopnost novorozence metabolizovat bupivakain nemá velký klinický
význam. Eliminační poločas je u novorozenců 8 hodin.

Bupivakain a
kojení

Bupivakain je bezpečná látka pro
perinatální podání i u kojících matek. Po porodu s epidurální
analgezií nebyly zjištěny detekovatelné hladiny bupivakainu v mateřském
mléce.

Ostatní
lokální anestetika

Seznam
ostatních lokálních anestetik je uveden pouze pro doplnění jejich výčtu. Dnes
se totiž vzhledem ke svým vedlejším účinkům na matku nebo plod téměř
nepoužívají.

Prilokain může způsobit methemoglobinémii, zvláště u novorozenců, kteří mají
v erytrocytech relativní nedostatek methemoglobinreduktázy. Prilokain se
dnes v porodnické analgezii vůbec nepoužívá.

2-chloroprokain - i přes své atraktivní schopnosti - není v mnoha zemích
k dispozici. Jeho velmi rychlý čas nástupu účinku kombinovaný
s extrémně rychlým štěpením cholinesterázou z něj činí velmi
bezpečnou látku pro plod. Po použití normálních dávek je obtížné detekovat
chloroprokain v lidské krvi, protože jeho poločas ve fetální plazmě je asi
21 sekund a v mateřské plazmě 43 sekund. Chloroprokain však může způsobit
neurologické obtíže, pokud je omylem aplikován do subarachnoidálního prostoru.
Cytotoxicita chloroprokainu na buněčnou membránu byla pozorována in vitro. Tato
vlastnost nebyla nikdy popsána u jiného lokálního anestetika.

Etidokain způsobuje při epidurální analgezii vysoký stupeň motorické blokády,
zatímco kvalita jeho senzorické blokády není tak dobrá. Poměr UV/MV
v případě epidurální analgezie je 0,2-0,3.

Lidokain způsobuje výraznou motorickou blokádu, často se objevuje tachyfylaxe.
Poměr UV/MV v případě epidurální analgezie je 0,5-0,7.

Mepivakain prochází ve velkém množství placentou. Ve srovnání s lidokainem je
přestup mepivakainu vyšší, a přitom jeho fetální a novorozenecký metabolismus
je pomalejší. Lidokain mizí z neonatální cirkulace po epidurální analgezii
rychlostí 3x vyšší než mepivakain (poločas lidokainu je asi 3 h a mepivakainu 9
h). Proto z hlediska farmakokinetiky je dnes mepivakain méně indikován pro
porodnickou analgezii. Poměr UV/MV v případě epidurální analgezie je
0,5-0,7.