Většina látek v organismu podléhá
chemické transformaci. Léků, které v organismu biotransformaci nepodléhají
a vylučují se v nezměněné formě, je spíše menšina. Největší část
biotransformace probíhá v játrech a ostatní orgány (nadledviny, střevo, kůže,
ledviny a svaly) se na metabolismu podílejí v menší míře. Po
dobu těhotenství je nutno brát zřetel na vlastní metabolickou aktivitu
placenty.
Cílem metabolismu léků je jejich přeměna
na látky, které může organismus jednodušeji vyloučit. Biotransformaci léků je
možno obecně rozdělit do dvou na sebe navazujících fází.
Mezi tzv. reakce I. fáze patří
oxidační, redukční, hydroxylační a hydrolyzační reakce, které jsou
z naprosté většiny zprostředkované hepatálním mikrosomálním enzymovým
systémem (systém cytochrom P450 monooxidázy). Cílem těchto změn je přeměna
mateřské látky na látku více polární, tedy více hydrosolubilní. Výsledkem
bývají biologicky aktivní (i toxické), nebo neaktivní metabolity původní látky.
Aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů je vázána na vývoj hrubého endoplazmatického retikula, jehož tvorba u plodu
začíná v 7.-9. týdnu těhotenství a je prakticky ukončena ve 3. měsíci
těhotenství. Ve fetálním období je jaterní enzymová oxidativní aktivita
nižší o 50-70 % než u dospělých,
a ve II.-III. trimestru se již prakticky nemění. Nízké aktivity přetrvávají
i v době porodu. Přestože se v časném postnatálním období
aktivita hepatálních mikrosomálních enzymů prudce zvyšuje, stále je proti
aktivitě u dospělých výrazně snížena. Toto snížení aktivity hepatálního
enzymového systému se
u novorozenců v praxi projeví výrazným prodloužením
biologického poločasu některých léků (diazepam, pethidin, fenobarbital,
furosemid, indometacin). U novorozenců v časném postnatálním období
může dosahovat biologický poločas fenobarbitalu až 200 hodin. Vyzrávání mikrosomálního
enzymového aparátu může být perinatálně narušeno některými patologickými
procesy, jako je hypoxémie-hypoxie, hypotenze-hypoperfúze, asfyxie, sepse,
přítomnost toxických látek. Aktivitu reakcí I. fáze biotransformace
u novorozence a plodu mohou do určité míry ovlivnit induktory hepatálních
mikrosomálních enzymů, mezi které patří např. tricyklická antidepresiva,
fenytoin, diazepam a fenobarbital. Tato indukce je však efektivnější při
postnatálním podání těchto induktorů novorozenci než při jejich prenatální
aplikaci matce před porodem.
Reakce II. fáze je někdy označována jako konjugační. Hlavní konjugační reakcí je konjugace
substrátu s kyselinou glukuronovou a sulfátem, ale uplatňují se rovněž
konjugace s glycinem a konjugace na karboxylových, hydroxylových, amino- a
sulfhydrylových skupinách.
Konjugace jsou kaskádovité chemické reakce, na kterých se podílí
celá řada enzymů. V případě klasické glukuronidizace se jedná
o uridindifosfoglycerát dehydrogenázu (UDPG-D) a uridindifosfoglycerát
transferázu (UDPG-T). Aktivita UDPG-D a UDPG-T byla prokázána ve fetálních
orgánech (játra, ledviny) již v 10.-17. týdnu těhotenství, ale dosahuje
pouze 15 % hodnot aktivity dospělých. V postnatálním období
glukuronidizace vyzrává poměrně pomalu a hodnot srovnatelných s dospělými
dosahuje až kolem 2.-3. roku postnatálního života. Oproti tomu konjugační
reakce s glycinem a fosfáty vyzrává rychleji. Z těchto důvodů je část
léků, které jsou u dospělých primárně metabolizovány glukuronidizací, u novorozence
konjugována alternativní cestou, např. s fosfátem nebo glycinem. Zpomalení
konjugačních reakcí u novorozence výrazně zpomaluje eliminaci některých
endogenních i exogenních látek (bilirubin, barbituráty, trankvilizéry,
opioidy). Například morfin je u novorozence metabolizován na inaktivní
morfin-3-glukuronid (M3G) a farmakologicky aktivní morfin-6-glukuronid (M6G).
Morfin-3-glukuronid nemá analgetický účinek, ale naopak účinek excitační.
Nepoměr mezi produkcí M3G a M6G ve prospěch M3G může u novorozence vést k paradoxní
excitační reakci, až ke vzniku křečí. Nevyváženost vyzrávání těchto
konjugačních reakcí má u novorozenců v časném postnatálním období za následek vysokou
interindividuální variabilitu v klinické odpovědi na aplikaci
morfinu.
Ovlivnění plodu léky je z anesteziologického
hlediska velmi důležitá problematika. Léky aplikované během těhotenství mohou
ovlivnit kvalitu mimoděložního života. Klinicky je ale farmakologické ovlivnění
obtížně hodnotitelné, protože na novorozence působí i mnoho jiných faktorů (3, 4,
15).