Encyklopedie

Opioidy

Všechny opioidy mají nízkou molekulovou
hmotnost, a proto snadno prostupují placentou. Rozdíly ve stupni přenosu
vyplývají z jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností. Mohou
poškodit plod nepřímo tím, že způsobí dechovou depresi u matky spojenou
s fetální hypoxií a acidózou. Starší práce nedoporučují podávat během
anestezie opioidy do vybavení plodu. V současné době panuje shoda
v tom, že pro použití opioidu v konkrétní situaci je rozhodující jeho
druh a množství, příp. i způsob aplikace.

Účinky opioidů lze eliminovat aplikací
jejich antagonisty - naloxonu, ale jeho podání by mělo být vyhrazeno pouze na
případy řešení nežádoucích účinků opioidů. Z farmakokinetického hlediska
je nutné při aplikaci naloxonu počítat s tím, že jeho biologický poločas
je u novorozence kratší, než je biologický poločas většiny opioidů. Proto
je nutné k eliminaci účinků opioidů aplikovat naloxon opakovaně, případně
formou kontinuální infúze.

Morfin: po
intramuskuární aplikaci morfinu rodičce vrcholí jeho hladina v plazmě
plodu během 5-10 minut. Tato hladina je nižší než u matky.
Farmakokinetické parametry morfinu jsou uvedeny v tab. 9.2-3.

Pro epidurální aplikaci je morfin v
porodnictví nevhodný.

Subarachnoidální aplikace 1-2 mg morfinu
matce působí depresi novorozence. Malé dávky kolem 0,1-0,2 mg, které jsou
podávány matce v kombinaci s bupivakainem, nepůsobí
u novorozence žádné komplikace.

Pethidin je syntetický opioid, který je široce používán k porodnické
analgosedaci, ať již samostatně, nebo jako součást lytických směsí
(v kombinaci s prometazinem a chlorpromazinem).

Již za 2 minuty po parenterálním podání
matce dosahuje jeho
hladina u plodu svého vrcholu a látku lze prokázat u novorozence
až do šestého dne po porodu. Přenos se zvyšuje při acidóze plodu.

Nepříznivý vliv pethidinu i jeho
metabolitů na plod a novorozence zahrnuje:

Po epidurálním podání jsou plazmatické
hladiny v mateřské i umbilikální krvi podobné. Dávka 100 mg je někdy
hodnocena jako příčina vzniku respirační deprese, jindy jako zcela nezávadná.

Při porodu dosahují koncentrace
v pupečníkové krvi hodnot 70-90 % odpovídajících mateřských koncentrací,
ale v některých případech mohou mateřské koncentrace i převyšovat (v
případě nižšího pH krve plodu). U novorozence je pethidin metabolizován
N-demetylací na norpethidin, který je dále hydrolyzován na kyselinu
norpethidinovou, ale jeho biotransformace je pomalá. Pokud je pethidin
aplikován matce před porodem, vylučuje novorozenec během prvního dne močí pouze
pethidin v nezměněné formě a jeho metabolity jsou v moči
detekovatelné teprve 2.-3. den. Stejně jako u morfinu,
i u pethidinu byla v novorozeneckém věku zjištěna výrazná
interindividuální variabilita základních farmakokinetických parametrů.
Farmakologické účinky norpethidinu nejsou u novorozence zcela objasněny, ale
pravděpodobně má obdobné excitační účinky jako M3G, tj. centrálně excitační
účinek s možností vzniku třesů a křečí. Biologický poločas norpethidinu
u novorozence dosahuje až 30-85 hodin, oproti 8-16 hodinám
u dospělého (6, 7, 9). Farmakokinetické parametry pethidinu jsou uvedeny v
tab. 9.2-4.

Fentanyl je syntetický opioid s vysokou liposolubilitou (500x vyšší než
morfin), jehož účinnost přibližně stokrát převyšuje účinnost morfinu.

Je-li fentanyl podán parenterálně během
úvodu do celkové anestezie, přestupuje rychle placentou a za 1 minutu je
detekován v krvi plodu. Dávky 1 mg/kg nepůsobí snížení Apgar-skóre ani změnu tenze krevních plynů
v pupečníkové krvi. Ve vysokých dávkách, kolem 50-100 mg, podaných při porodní analgezii může
způsobit prudké změny srdeční frekvence plodu.

Při epidurální aplikaci fentanylu
dosahují jeho hladiny v plazmě
matky velmi nízkých hodnot, a proto je i placentární přenos nízký.
Studie se shodují v tom, že epidurální aplikace fentanylu není spojena
s depresí novorozence ani se změnami tenze krevních plynů.
V současnosti se zdá být fentanyl velmi bezpečným opioidem pro epidurální
podání.

Subarachnoidální aplikace fentanylu do 50 mg v kombinaci s bupivakainem nevykazuje nepříznivý
vliv na stav novorozence.

Použití fentanylu je značně rozšířeno i
v neonatologii, jak v rámci analgosedace novorozence při intenzivní
péči, tak v rámci anestezie při chirurgických výkonech v neonatálním
období. U novorozence fentanyl velmi dobře proniká do tkání. Eliminace
probíhá v naprosté většině hepatálním metabolismem a jeho neúčinné
metabolity jsou vylučovány ledvinami. Biologický poločas je u novorozence
ve srovnání s dospělými prodloužen, což vyplývá z nevyzrálosti
hepatálních mikrosomálních enzymů. Z nežádoucích účinků je nutné u novorozence
počítat s případnou depresí dechového centra a zvýšením rigidity příčně
pruhovaného svalstva hrudní stěny po rychlé aplikaci fentanylu. Ve srovnání
s morfinem a pethidinem vykazuje fentanyl podstatně nižší kardiodepresivní
účinky (12, 14, 15).

Alfentanil je derivátem fentanylu s nižší liposolubilitou a účinností
odpovídající přibližně 1/7 účinnosti fentanylu. Oproti fentanylu se vyznačuje
rychlejším nástupem účinku a jeho kratším trváním. Po parenterální aplikaci
matce vrcholí plazmatická hladina alfentanilu u plodu do 2 minut. Hladina
alfentanilu v plazmě novorozence je vždy nižší než v plazmě matky,
což souvisí s jeho větším distribučním objemem u novorozence.

Zkušenosti s použitím alfentanilu
u novorozenců jsou doposud omezené. Oproti dospělým je u novorozence
zvýšen distribuční objem alfentanilu, ale rovněž je snížena jeho vazba na
plazmatické bílkoviny (přednostní vazba na a₁-glykoprotein, který je
u novorozence snížen). Biologický poločas je u novorozenců oproti
dospělým výrazně prodloužen vzhledem ke zpomalenému hepatálnímu metabolismu
(12).

Sufentanil je syntetický opioid s nejvyšší účinností z klinicky používaných
opioidů.

Sufentanil je vysoce liposolubilní a
selektivní pro m-receptory;
z tohoto důvodu je pro epidurální podání velmi atraktivní látkou. Má
vysokou vazbu na proteiny matky a nižší na proteiny plodu, což je pravděpodobně
způsobeno sníženým množstvím vazebného a₁-glykoproteinu u plodu. Dávky do 30 mg jsou detekovatelné ve fetální krvi
pouze stopově, kolem 0,05 mg/l, a jsou bez
vlivu na novorozence. Ve vyšších dávkách ovlivňuje sufentanil neurologické
testy novorozence.

U novorozenců je zvýšena volná frakce
sufentanilu a rovněž je zvýšen jeho distribuční objem. Biotransformace
probíhá jeho demetylací a dealkylací v játrech. Biologický poločas
sufentanilu je u novorozenců prodloužen. V neonatologii je
sufentanil, podobně jako fentanyl, používán k analgosedaci v rámci
intenzivní péče a v rámci anestezie při chirurgických výkonech.
Farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulce 9.2-5 (12, 15).

H_{2-antagonisté}

Placentární přenos ranitidinu je pomalý a
k vyrovnání plazmatických hladin mezi fetální a mateřskou krví po i.v.
aplikaci matce dochází za 1-3 hodiny.

Anestetika

Thiopental je standardním anestetikem pro úvod do celkové anestezie i při
porodnických operacích. Je vysoce liposolubilní, přibližně ze 75 % je vázán na
plazmatický albumin a méně než z 50 % ionizován při fyziologickém pH. Po
intravenózním bolusu podaném matce je prokazatelný v pupečníkové žíle za
30 vteřin a jeho hladina ve fetální krvi dosahuje vrcholu o 2-3 minuty
později. Při porodu je koncentrace v umbilikální venózní krvi (UV) obvykle
nižší než v mateřské venózní krvi (MV), střední poměr plod/matka (F/M) je
0,43-1,0. UV koncentrace odráží rychlý pokles koncentrace v MV, ale ve
fetálních tkáních je prokázán vzestup hladiny ještě dalších 40 minut, takže
thiopental může vyvolat novorozeneckou depresi, zejména při prodloužení I-D
(incize-porod) intervalu. Dávky 4-7 mg/kg nemění Apgar-skóre ani umbilikální pH
a ani hladiny krevních plynů. Přesto jsou pozorovány změny, jako je snížený
svalový tonus, snížená excitabilita a převaha spánku během 1. dne života.

Ketamin je méně
liposolubilní než thiopental, je slabou bází a je méně než z 50 % vázán na
proteiny. Přestupuje placentu rychle a během minut po i.v. podání je poměr
UV/MV větší než 1. Použití ketaminu v porodnictví je limitováno, protože
dávka do 1 mg/kg, která je bezpečná pro novorozence, je příliš nízká
k dosažení dostatečně hluboké anestezie. Vyšší dávky vedou ke snížení
Apgar-skóre a ke ztuhlosti příčně pruhovaného svalstva hrudníku novorozence.

Pro etomidát je poměr UV/MV kolem
0,53. Při dávce 0,3 mg/kg je klinický i biochemický stav novorozence velmi
dobrý. Je pravděpodobné, že na výšku koncentrace v plazmě plodu má vliv
hladina cholinesterázy v placentě. Eliminační poločas etomidátu matky je
1-3 hodiny, v moči novorozence byl nalezen za 16 hodin po porodu. Etomidát
snižuje hladinu sérového kortizolu v plazmě plodu (cave: plod
v tísni).

Propofol proniká placentou rychle, UV/MV poměr je 0,5-0,7. Úvodní dávka a I-D
interval ovlivňují koncentrace v neonatální krvi. Koncentrace propofolu
v pupečníkové arterii je za 2 hodiny po porodu 10% oproti koncentraci při
porodu. Bezpečná bolusová dávka pro novorozence je do 2,5 mg/kg nebo dávka 2
mg/kg následovaná infúzí o rychlosti 6 mg/kg/h; vyšší dávky jsou spojeny
s přechodnou depresí novorozence.

Inhalační
anestetika

Všechna inhalační anestetika rychle
procházejí placentou a způsobují v anestetických koncentracích depresi
plodu. Míra této deprese je závislá na hloubce a trvání anestezie.

Oxid dusný: hladina N₂O u matky rychle stoupá první 4 minuty anestezie.
Tato látka prostupuje rychle placentou a UV/MV poměr je po 2 minutách kolem
0,8. Příjem ve fetálních tkáních je nízký, takže koncentrační gradient UA/UV
(pupečníková arterie/pupečníková véna) roste progresivně s délkou trvání
anestezie. Při prodloužení  I-D intervalu
může způsobit depresi novorozence. Někteří anesteziologové doporučují podávat
50% N₂O. Běžně však lze užít až 70% N₂O
u plánovaného císařského řezu bez rizika pro novorozence.

Halotan je
liposolubilní a velmi rychle proniká placentou. Je poněkud lépe rozpustný
v mateřské krvi než v krvi fetální. Za 2 minuty po začátku aplikace
jej lze detekovat v umbilikální véně. Anesteziologické techniky
s nízkým procentem halotanu (0,5 %) nepůsobí depresi plodu. Ve vyšších
koncentracích může způsobit pokles krevního tlaku, relaxaci až hypotonii uteru
a depresi novorozence.

Enfluran: účinek enfluranu je podobný halotanu. V 0,5-0,7% koncentraci je
bezpečný při plánovaném císařském řezu bez rizika pro novorozence.

Izofluran: experimenty prokazují, že působení izofluranu je podobné jako
u halotanu a enfluranu. V 0,75% koncentraci nemá negativní vliv na
novorozence. Přesto se objevují zprávy o možnosti respirační deprese i
v těchto nízkých koncentracích. Ve vysokých dávkách způsobuje pokles
perfúze placenty a fetální acidózu s depresí myokardu.

Neuromuskulární
blokátory

Neuromuskulární blokátory jsou plně
ionizovány a nejsou
liposolubilní. Proto přestupují placentu velmi pomalu a omezeně. Ve všech
případech byla nejvyšší koncentrace u plodu 10 % ve srovnání
s koncentrací v mateřskě krvi. Chybí-li klinicky významný přenos
myorelaxancií placentou, narodí se čilé dítě z relaxované matky. Klinický
efekt na plod můžeme pozorovat u novorozenců, kteří se narodili matkám
s abnormální aktivitou pseudocholinesterázy nebo při nízkých hladinách cholinesterázy po
plazmaferéze. Fyziologické snížení cholinesterázy v termínu porodu je
klinicky nevýznamné.

Suxametonium prochází placentou v nepatrném množství. Dávky rodičce do 200 mg
nevedou k relaxaci novorozence. Zabránit fascikulacím, a tím i zvýšení
nitrožaludečního tlaku, lze kromě antidepolarizačních myorelaxancií podáním
MgSO₄ před úvodem do anestezie.

Nedepolarizační
myorelaxancia

V současné době užívané látky
nezpůsobují myorelaxaci plodu, pokud se aplikují v doporučených dávkách.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny mohou mít výrazně
negativní účinek na plod a novorozence. Lehce přestupují placentu a jejich
koncentrace ve fetální krvi a tkáních dosahuje vysokých hladin. Eliminace
benzodiazepinů je u novorozence výrazně prodloužena a jejich nežádoucí
účinky mohou přetrvávat i řadu dnů. Při dlouhodobém podávání benzodiazepinů
matce v průběhu těhotenství se u novorozence může rozvinout po porodu
i klasický novorozenecký abstinenční syndrom, vyžadující déletrvající léčbu. Po
aplikaci benzodiazepinů byly v minulosti již opakovaně popsány případy
paradoxní reakce ve smyslu dráždění CNS (třesy, snížený práh dráždivosti,
neklid, hypertonie, případně i konvulzivní projevy).

Nežádoucí účinky benzodiazepinů je
v kritických případech možno ovlivnit aplikací jejich antagonisty -
flumazenilu (14, 15).

Diazepam: během 5 minut je hladina diazepamu v krvi plodu stejná jako
v krvi matky. Plod je schopen metabolizovat diazepam jen v malém
množství, a proto může po vysokých dávkách přetrvávat farmakologicky aktivní
hladina diazepamu a jeho metabolitů v krvi plodu nejméně týden.
V malých dávkách podaných během porodu může dojít k výkyvům tepové
frekvence plodu a ke snížení rektální teploty novorozence. Jestliže
celková dávka překročí 30 mg, následují nežádoucí účinky jako snížené
Apgar-skóre, snížený tonus, ospalost, porušení termoregulace s hypotermií,
obtíže se sáním, hypoaktivita, apnoické ataky, vzestup hladiny bilirubinu.

Dlouhodobý přívod diazepamu
v těhotenství nebo vysoké dávky před porodem vedou ke stavu popsaném jako
"floppy infant" syndrom, který je možné zjednodušeně popsat jako extrémní
hypotonii dítěte. Příznaky někdy přetrvávají až jeden měsíc po porodu, kdy je
nutná intenzivní péče o novorozence a v některých případech dokonce ventilační
podpora (umělá plicní ventilace).

Použití diazepamu v neonatologii je
velmi omezené, právě vzhledem k jeho velmi dlouhému biologickému poločasu
a špatně odhadnutelné klinické odpovědi na jeho podání. Mimo výše popsané
nežádoucí účinky se u novorozence může uplatnit jeho kardiodepresivní
účinek a mírný relaxační účinek na hladké svalstvo cévní stěny (hypotenzivní účinek)
(3, 4, 14, 15).

Na rozdíl od starších dětí není
v neonatologii diazepam lékem první volby při křečových stavech.

Midazolam: fetomaternální poměr je v případě midazolamu 0,6-0,7, což je nižší
poměr než u jiných benzodiazepinů. Dávka 5 mg těsně před celkovou
anestezií snižuje Apgar-skóre. Dávka 0,3 mg/kg prodlužuje interval nástupu
spontánní ventilace a ovlivňuje stav novorozence nejméně 2 hodiny po porodu.
Midazolam tlumí aktivitu dechového centra ze všech benzodiazepinů nejsilněji
(15).

V neonatologii je v některých
případech midazolam používán například k pooperační analgosedaci, a to jak
samostatně, tak v kombinaci s opioidy. Vždy je ale nutno velmi
citlivě titrovat jeho dávku a vyhodnotit klinickou odpověď.

Lokální
anestetika

Lokální anestetika jsou slabé báze,
středně až vysoce liposolubilní, s rozdílnou vazbou na a₁-glykoprotein.
Jejich přenos je ovlivněn rozdílnou vazbou na proteiny v mateřské a
fetální cirkulaci a zvyšuje se při fetální acidóze. Látky s vysokou vazbou
na proteiny (etidokain, bupivakain) prostupují placentou v menším množství
než látky s nízkou vazbou (lidokain, mepivakain). Tato skutečnost je
sporná v případech, kde dochází k disociaci lokálních anestetik
z vazby na proteiny. Klinicky velmi důležitá je nízká vazba na proteiny ve
fetální krvi, která je pravděpodobně způsobena omezeným množstvím vazebného a₁-glykoproteinu
v plazmě plodu. To je důvodem relativně vysokého podílu lokálního
anestetika ve volné - aktivní formě ve fetální krvi. Ionizace, která se zvyšuje
při acidóze plodu, znemožňuje zpětnou pasáž placentou do mateřské krve, a tím
zvyšuje koncentraci látky ve fetální krvi ("ion trapping").

Estery se kvantitativně liší od amidů ve
schopnosti průchodu placentou. V krvi matky rychle hydrolyzují
a dostávají se k plodu pouze v nepodstatném množství.

Amidy rychle přecházejí do fetálního
oběhu. Koncentrace v krvi plodu závisí na způsobu podání a je úměrná
koncentraci v krvi matky.

Bupivakain: při epidurální aplikaci dosahuje plazmatická hladina u matky vrcholu
za 15-20 minut. Eliminační poločas u matky je 6 hodin, u novorozence
14 hodin. Koncentrace této látky v mateřské krvi stoupá úměrně
s velikostí dávky. Fetální koncentrace stoupá také s délkou podávání
anestetika. Vazba na fetální proteiny je okolo 50 % oproti vazbě na proteiny
v mateřské krvi, která je okolo 90 %. "Ion trapping" je pozorován při
výskytu fetální acidózy. Hladiny bupivakainu a jeho metabolitu jsou
detekovatelné v plazmě a moči novorozence po 2 dny. Transplacentární
přestup je po subarachnoidálním podání pozorován, ale hladiny v plazmě
plodu jsou zanedbatelné.

Ropivakain je novější amidové lokální anestetikum. Ve srovnání s bupivakainem je
méně liposolubilní a váže se méně na plazmatické proteiny. Eliminační
poločas je 6 hodin. Plazmatická koncentrace u matky je dvojnásobná
oproti bupivakainu (při shodném dávkování) a totéž platí pro
hladiny v pupečníkových cévách, což je způsobeno vyšší plazmatickou
clearance bupivakainu v porovnání s ropivakainem.

Lidokain: s přihlédnutím k tachyfylaxi, pozorované po opakovaném epidurálním
podání, má být tato látka užívána přednostně u císařského řezu. Maximální
hladiny ve fetální krvi je dosaženo během 10-15 minut. Koncentrace
v pupečníkové véně představuje zhruba 2/3 koncentrace v mateřské
krvi. Eliminační poločas u matky je přibližně 1,6 hodin a u plodu
stoupá na 3-7 hodin. Metabolit lidokainu lze nalézt u novorozence po 72
hodinách. "Ion trapping" je pozorován v případě fetální acidózy.

Etidokain vykazuje zvýšenou vazbu na proteiny mateřské krve. Vazba je však
u těhotných žen nižší než u ostatní populace. Etidokain dosahuje
maximální plazmatické hladiny u plodu za 30 minut po aplikaci.

Mepivakain není vhodný k užívání v porodnictví z důvodu dlouhého
poločasu a ovlivnění svalové funkce novorozenců.

Chloroprokain je krátce působící esterové lokální anestetikum. Jen v nepatrném
množství se objevuje ve fetální krvi a je zde rychle hydrolyzován fetální
plazmatickou cholinesterázou. Není z hlediska plodu toxický, ale má velmi
krátký účinek. Je doporučen pouze pro epidurální aplikaci, protože při
subarachnoidálním použití by mohl u matky působit neurotoxicky.