Encyklopedie

Placentární přestup je ovlivněn dvěma základními faktory:

Fyzikálně-chemické
vlastnosti farmaka

Fyzikálně-chemické
vlastnosti léku, které ovlivňují placentární přestup, jsou:

Liposolubilita

Liposolubilní substance, které jsou při
fyziologické hodnotě pH málo ionizovány, nebo nejsou ionizovány vůbec,
procházejí snadno přes placentu a rychle se objevují ve fetálním oběhu
(barbituráty). Je-li naproti tomu substance silně ionizována, je její přestup
placentou ztížen. Látka se dostává do oběhu plodu pomalu a v nízkých
koncentracích (suxametonium).

Liposolubilita je společná vlastnost
látek, které dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a ovlivňují funkce
CNS. Závisí na struktuře molekuly, která určuje, zda a v jakém prostředí
zůstane látka natolik apolární, tj. liposolubilní, aby mohla procházet
lipoidními buněčnými membránami. Znakem charakterizujícím liposolubilitu či
hydrosolubilitu látky je hodnota disociační konstanty (pK_a), tj. pH,
při kterém je disociováno 50 % látky. Ionizovaná, disociovaná forma léčiva je
hydrosolubilní a je lipoidními membránami odpuzována, zato se dobře rozpouští
v polárním vodném prostředí krve a intersticiální tekutiny (3, 4, 8).

pH vnitřního
prostředí

Stupeň liposolubility je ovlivňován pH
vnitřního prostředí. Při porodu se pH může výrazně měnit jak ve směru
k vyšším (respirační alkalóza), tak i ve směru k nižším hodnotám
(metabolická acidóza např. po podání pethidinu). Z prostředí s nižším
pH bude biologickými membránami prostupovat větší podíl látek kyselé povahy,
při vyšším pH procházejí lépe látky povahy bazické. Koncentrace pethidinu
v pupečníkové krvi plodu dosahují přibližně 70-90 % koncentrací
v krvi matky, ale může mateřské koncentrace i převyšovat. Je to dáno vyšší
aciditou fetální krve, která zvýhodňuje pasivní difúzi pethidinu - jako slabé
báze - na fetální stranu placenty (2).

Vazba na
proteiny

Vazba léčiv na krevní bílkoviny (většinou
albumin nebo kyselý alfa₁-glykoprotein) je jednou z jejich
charakteristických vlastností. Farmakologicky účinná je jen volná (tedy
nevázaná na bílkoviny) frakce léčiva. Rovnováha mezi vázanou a volnou frakcí je
ovlivňována vlastnostmi vnitřního prostředí (zejména jeho chemickou reakcí), a
proto se neustále mění. Poměr mezi frakcemi nezávisí na celkové koncentraci
proto změna na kterékoli straně rovnováhy vyvolá reciproční odpověď na straně
druhé. Když je z nějakého důvodu vazebná kapacita plazmatických proteinů
nedostatečná (např. u těžké hypoproteinémie a hypalbuminémie při
preeklampsii nebo při souběžném podání léčiv s vysokým vazebným
potenciálem na stejné proteiny), hrozí nebezpečí, že se podíl volného léčiva
jak v krvi matky, tak v krvi plodu zvýší nad běžné terapeutické
rozmezí. Velmi silně se např. na krevní bílkoviny navazují některé deriváty
benzodiazepinů a barbiturátů (tab. 9.2-1) (8, 16).

Molekulární
hmotnost

Všechny látky s molekulární
hmotností menší než 600 D procházejí přes placentu, látky
s molekulární hmotností nad 1000 D obvykle placentou neprocházejí. Většina
léků s molekulární hmotností 250-500 D může podle rozpustnosti
v tucích a stupně ionizace téměř bez omezení přestupovat placentou.

Molekulární hmotnost:

Koncentrační
gradient na placentární membráně

Všeobecně platí, že čím vyšší je
koncentrační gradient volné látky mezi mateřskou a fetální krví, tím vyšší je
difúze přes placentu.

Transport O₂ a CO₂
placentou se děje prostou difúzí a je obdobný jejich výměně v plicích.
Jestliže je transport kyslíku přerušen jen na pár minut, dochází
k ohrožení plodu. Dosažitelnost kyslíku pro plod je limitována především
hemodynamikou, a proto je nejčastější příčinou fetální hypoxie pokles fetálního
nebo uterinního krevního průtoku.

Liposolubilní látky procházejí do tkání
snadno, difúzí, nepotřebují transportní systém. Například pethidin s pK_a
= 9,6 je silně liposolubilní, a proto prochází velmi dobře různými tělesnými
bariérami, tedy i placentou. Množství léčiva, které projde za jednotku času
placentou, se řídí Fickovým zákonem pro difúzi: Q/t (množství látky,
které difunduje za jednotku času) je přímo úměrné velikosti plochy placenty,
kterou léčivo prochází (A), koncentračnímu gradientu, tj. rozdílu plazmatických
koncentrací matky a plodu (Cm - Cf), a konstantě K, charakterizující stupeň
ionizace individuálních léčiv. Nepřímo úměrné je toto množství tloušťce
placenty (D) (11).

Difúze jedním směrem
bude probíhat tak dlouho, dokud nenastane rovnovážný stav. Silně liposolubilní
léčivo podané do těla matky tedy bude do cirkulace plodu prostupovat velmi
rychle (např. rovnovážný stav mezi plazmatickými koncentracemi matky a dítěte
nastává u pethidinu a inhalačních celkových anestetik již během
několika minut po podání). Absolutní vyrovnání koncentrací v těle matky a
plodu běžně nenastává, protože se prostředí obou systémů mohou od sebe
podstatně lišit (např. pH, rychlostí průtoku krve) a vytvářejí tak rozdílné
předpoklady pro farmakokinetiku léčiv. Ani rovnovážný stav mezi oběma systémy
však nemůže nastat absolutně, protože je plynule narušován probíhajícími
farmakokinetickými procesy: distribucí do tkání, vazbou na různé struktury
(např. bílkoviny krevní plazmy), biodegradačními pochody a exkrecí.
Koncentrační gradient se tedy neustále mění, a proto je také tolik rozdílných
údajů o poměru koncentrací konkrétního léčiva v pupečníkové žíle a
v krvi matky (UV/MV). Některé látky (inhalační celková anestetika halotan,
enfluran, oxid dusný a intravenózně podávaný thiopental) ani nemohou
v plazmě plodu kvůli nižší rozpustnosti dosáhnout stejné koncentrace, jaká
je v krvi matky. Metoxyfluran a cyklopropan jsou naopak ve fetální krvi
rozpustnější.

Silně hydrosolubilní látky, jako např.
některá myorelaxancia, se vyskytují převážně v polárním vodním prostředí
krve a tkáňových tekutin, jsou rychle transportovány do ledvin a eliminovány.
Léčiva s takovými vlastnostmi placentou téměř neprostupují a jsou tedy při
jednorázovém podání pro plod naprosto bezpečná. Pro operace v porodnictví
se vybírá z nabídky suxametonium, pankuronium, vekuronium nebo atrakurium,
což jsou látky, které placentou nepronikají téměř vůbec (8).

Uteroplacentární
jednotka

Vlastnosti uteroplacentární jednotky,
které ovlivňují prostup léku placentou, jsou průtok krve placentou,
zralost placenty a placentární metabolismus léků.

Průtok krve placentou je rozhodujícím faktorem, který ovlivňuje transport léčiv do těla plodu.
Uteroplacentární průtok krve se snižuje při každé kontrakci. Při normálním
porodu však brzy následuje fáze zvýšeného prokrvení placenty, kdy léčivo rychle
prostupuje podle koncentračního gradientu. Negativní vliv stresových hormonů a
vazoaktivních látek, uvolňovaných do krve u stresovaných rodiček, na
vlastní transport a prostup jiných v krvi přítomných látek placentou byl
jednoznačně prokázán a potvrzen v mnoha klinických studiích (11).

Zralost placenty: difúze léků je nejpomalejší ve II. trimestru. Nejrychleji
procházejí látky v I. a III. trimestru, protože v těchto obdobích je
trofoblast ztenčen.

Placentární metabolismus léků: placenta disponuje enzymovým systémem, který může některé
látky inaktivovat. V současnosti je klinicky potvrzena její nesporná role
při biotransformaci steroidních hormonů.

Stupeň placentární difúze: placentární difúze probíhá podle Fickova zákona, který byl popsán výše
(11, 16).