Encyklopedie

Maligní hypertermie

>

Maligní hypertermie je hereditární
subklinická myopatie projevující se náhlým nekontrolovatelným vznikem
hypermetabolismu příčně pruhovaného kosterního svalu, většinou
v souvislosti s podáním některých látek během celkové anestezie.
Incidence se pohybuje kolem 1 : 5000-12 000 anestezií u dětí a 1
: 30 000-50 000 anestezií u dospělých (1). Počet vnímavých jedinců je
ale zcela jistě podstatně vyšší (ne všichni podstoupí během života celkovou
anestezii a řada z nich ji prodělá bez viditelných obtíží).

Od roku 1960, kdy byla maligní
hypertermie poprvé popsána, bylo dokumentováno pouze 12 případů během
těhotenství.

Etiologie a
patogeneze

Etiologie
maligní hypertermie nebyla dosud navzdory mnohaletému intenzivnímu bádání plně
objasněna, nicméně všeobecná shoda panuje v tom, že bezprostřední příčinou
akutního hyperkatabolismu je excesivní uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického
retikula do myoplazmy způsobené zvýšenou excitabilitou ryanodinového receptoru
(vápníkový kanál v sarkoplazmatickém retikulu) (2).

Fyziologicky probíhá vlna depolarizace
z nervosvalové ploténky přes transverzální tubulus na sarkoplazmatické
retikulum, kde vyvolá uvolnění kalcia. Dihydropyridinový receptor umístěný ve stěně transverzálního
tubulu zajišťuje jeho funkční spojení s ryanodinovým receptorem a přenáší
tak vlnu depolarizace z transverzálního tubulu na ryanodinový receptor ve stěně sarkoplazmatického
retikula. Depolarizace otevírá ryanodinový receptor, intracelulární koncentrace
ionizovaného volného kalcia v myoplazmě stoupá z klidové hladiny 1 ×
10-7mmol/l na 5 × 10-5mmol/l, což vede k odstranění
troponinové inhibice z kontraktilních elementů, a tím ke svalové kontrakci
(kalcium se váže na troponin, indukuje změnu jeho konformace a rotaci tak, že
se na aktinu uvolní receptorová místa pro myozin). Intracelulární kalciové
pumpy rychle transportují kalciové ionty zpět do sarkoplazmatického retikula
a v okamžiku poklesu jejich koncentrace na klidovou hladinu dochází
k relaxaci. Z toho vyplývá, že jak kontrakce, tak relaxace spotřebovávají
energii v podobě ATP.

U vnímavého svalu dochází při expozici
provokujícím látkám a následném snížení úrovně membránového potenciálu
k protrahovanému uvolňování Ca2+ ze sarkoplazmatického
retikula. Hlavní příčinou se zdá být dysfunkce ryanodinového receptoru, resp.
abnormality v mechanismech jeho regulace. K normálnímu vrátkování
ryanodinového receptoru je např. nezbytný bílkovinný imunofilin FKBP12, který
je těsně vázán na ryanodinový receptor. Je experimentálně prokázáno, že při jeho
odštěpení či funkčních změnách vazby dochází k poruchám uvolňování Ca2+
ze sarkoplazmatického retikula, což může jako jeden z možných mechanismů
predisponovat postižený sval k maligní hypertermii (5).

V řetězci změn způsobených zvýšením
intracelulární koncentrace Ca2+ a následnou protrahovanou svalovou
kontrakcí dochází k dramatickému nárůstu aerobního a později i anaerobního
metabolismu - asi 3x se zvyšuje spotřeba kyslíku, 15-20x roste hladina laktátu
v séru, vzniká těžká metabolická acidóza.

Provokující
faktory

Mezi možné
provokující faktory maligní hypertermie u lidí patří především volatilní
anestetika a depolarizující periferní myorelaxans suxametonium.
Z inhalačních anestetik je nejpotentnějším spouštěčem maligní hypertermie
halotan, po něm nepoměrně vzácněji následuje izofluran a enfluran, ale epizody
maligní hypertermie byly popsány i po desfluranu a sevofluranu. Nedostatečné nebo sporné údaje řadí do
podezřelé skupiny i propofol, fenotiaziny a d-tubokurarin.

Zajímavou informací je skutečnost, že u
vepřů může dojít ke spuštění maligní hypertermie stresem, anoxií či tělesným
pohybem. Podle některých autorů může i u lidí vzniknout maligní
hypertermie při vědomí, bez vztahu k anestezii, po předávkování
psychotropních sympatomimetik bývá některými autory považována i za jednu
z příčin syndromu náhlé dětské smrti (3). Výzkum na tomto poli nadále
pokračuje.

Klinický
obraz

Existuje široké
spektrum forem maligní hypertermie od těžkých případů, které bez neodkladné
léčby vedou ke smrti či trvalým zdravotním následkům, až k formám lehkým,
které pacienti mnohdy prodělají bez povšimnutí či stanovení správné diagnózy.

Začátek maligní hypertermie může být
rychlý, částečně již během úvodu do anestezie s použitím inhalačních
anestetik či suxametonia, ale její nástup může být i o několik hodin
opožděn, až do pooperačního období (zvláště při lehké hypotermii, užití
barbiturátů, trankvilizérů či nedepolarizujících relaxancií). Nejčastěji
dochází k vývoji příznaků ještě na operačním sále.

Úvodním příznakem bývá u některých
pacientů spazmus maseterů po paralytické dávce suxametonia. Postupně začíná
narůstat ETCO2 jako nejsenzitivnější indikátor potenciální maligní
hypertermie (2-3x při konstantních ventilačních parametrech) - vzestup může
nastat velmi rychle nebo během 10-20 minut. Je to důsledek hypermetabolismu
svalových vláken spouštějící adrenergní reakci organismu. Následuje rychlý
vzestup tělesné teploty, vzestup TK a srdeční frekvence, při spontánním dýchání
tachypnoe, což se nejčastěji vysvětluje nedostatečnou hloubkou anestezie a může
tak vést k podání další dávky provokující látky. Varovným příznakem
případů s těžším průběhem bývá celotělová svalová ztuhlost (jež je
nejspecifičtějším příznakem maligní hypertermie), která je provázena dalším
prohlubováním už kombinované metabolické a respirační acidózy. Ta může způsobit
fatální srdeční arytmii. Masivní rozpad svalových buněk a počátek ireverzibilní
fáze oběhového šoku signalizuje výrazná hyperkalémie a myoglobinémie. Aspekcí
zjistíme mramorový vzhled kůže a cyanózu. Hypertermie je obyčejně již pozdním
příznakem, při abortivních formách je minimální, při formách fulminantních
s rychlým vznikem těžké acidózy a šokového stavu se zase zpravidla
nestihne manifestovat.

Srdeční výdej a extrakce kyslíku
v myokardu se podstatně zvyšují v důsledku zvýšené hladiny
cirkulujících katecholaminů. Metabolické změny v mozku jsou pasivním
odrazem systémových změn, normální průtok mozkem zůstává zachován. Pozdní
komplikace zahrnují DIC (během horečky, acidózy, hypoxie a hypoperfúze dochází
k uvolnění tkáňového tromboplastinu) a myoglobinurii - oba tyto stavy
mohou být doprovázeny oligurickým selháním ledvin.

Jelikož zatím nebyl dokumentován ani
jeden případ maligní hypertermie během porodu, neexistují ani žádné údaje o
ovlivnění plodu během probíhajícího záchvatu. Důvodně se však můžeme domnívat,
že dochází k těžké fetální acidóze, zhoršené uteroplacentární výměně
(sekundárně v důsledku mateřské aktivace sympatiku) a fetální hypoxii.

Překonaná epizoda maligní hypertermie
může zanechat trvalé následky, nejčastěji jde o multifaktoriální poškození
ledvin s trvalou renální insuficiencí. Benigním a dočasným následkem
onemocnění bývá otok a citlivost svalů při palpaci.

Léčba

Úspěch léčby
maligní hypertermie je jednoznačně závislý na včasné diagnóze, neboť s postupným
rozvojem patofyziologických mechanismů dochází k ireverzibilním změnám
terapeuticky již špatně ovlivnitelným. Stanovení diagnózy je přitom často
obtížnější než terapie sama.

Specifickým lékem je dantrolen, derivát
difenylhydantoinu, který inhibuje uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického
retikula bez ovlivnění jeho zpětného vstřebávání. Pravděpodobně působí na
úrovni dihydropyridinového receptoru, a to tak, že blokuje přenos membránového
potenciálu dále na receptor ryanodinový. Před zavedením dantrolenu (1979) byla
mortalita při krizích maligní hypertermie 60-80 %, byla-li léčba oddalována na
dobu více než 2 hodin, pak zemřeli téměř všichni pacienti. Dle různých zdrojů
klesla úmrtnost v devadesátých letech pod 5 %.

Při vyslovení podezření na maligní
hypertermii je třeba přivolat pomoc, rychlá a razantní léčba vyžaduje více
rukou. Je nutno okamžitě ukončit přívod volatilních inhalačních anestetik a
suxametonia, co nejrychleji by měl být ukončen i operační výkon. Součásti
dýchacího okruhu ani absorbér CO2 se nemusí měnit, neboť obsahují
daleko menší množství anestetika, než kolik je ho obsaženo v těle
pacienta. Zahajujeme hyperventilaci 100% kyslíkem s vysokým průtokem
(alespoň 10 l/min). Dantrolen aplikujeme v dávce 2,5 mg/kg i.v. jako počáteční
bolus, možno opakovat po 15 minutách až do ústupu příznaků (vzestup ETCO2,
tachykardie, svalová ztuhlost, vzestup tělesné teploty). Doporučovanou
maximální dávku 10 mg/kg je v nutných případech možno překročit. Další
terapeutické zásahy jsou již symptomatické: aplikujeme NaHCO3 pouze
ke zmírnění excesivní metabolické acidózy, pacientku aktivně chladíme za
kontinuální monitorace teploty tělesného jádra (pozor na hypotermii!) -
podáváme i.v. chladné roztoky (fyziologický roztok, ne Ringer-laktát), můžeme
provést laváž žaludku, močového měchýře, rekta, event. dutiny břišní či hrudní,
chladíme povrch těla fénem či chladící přikrývkou.

Arytmie obvykle spontánně ustoupí
v souvislosti s korekcí acidózy a hyperkalémie. Přetrvává-li či je-li
život ohrožující, doporučují se standardní antiarytmika s výjimkou
blokátorů vápníkových kanálů (ve spojení s dantrolenem mohou vést
k fatální hyperkalémii a kardiovaskulárnímu kolapsu).

Hyperkalémie je běžná, k její
korekci by mělo dojít hyperventilací a terapií acidózy, dále podáváme i.v.
glukózu s inzulinem (12 j. v 250 ml 10% glukózy) a CaCl2
(5 mg/kg).

Minimální výši diurézy je třeba udržovat
na 2 ml/kg/h (hydratace, manitol, furosemid), žádoucí je sledování
centrálního žilního tlaku (CVT, CVP). Monitorujeme ETCO2, hladinu
krevních plynů, K+, Ca2+ v séru, koagulační
parametry (hrozí vznik DIC).

V postakutní fázi se doporučuje
sledovat pacienta na JIP minimálně 24 hodin po příhodě (relaps nastává až ve 25
% případů, projevuje se anxiozitou, svalovou ztuhlostí, anurií a hyperkalémií).
Dále podáváme dantrolen v dávce 4 mg/kg i.v. 24-48 hodin po příhodě, od
perorálního užití dantrolenu se ustoupilo pro jeho nestandardní vstřebávání
z GIT. Monitorujeme teplotu tělesného jádra, hladiny kreatinkinázy a
izoenzymů CK, CK-MB, K+, Ca2+ a myoglobinu v séru a
moči, krevní plyny, koagulační parametry až do doby jejich plné normalizace.

Pacienta poučíme o proběhlé příhodě, je
žádoucí vybavit ho i písemným záznamem.

Péče o
pacienta vnímavého k maligní hypertermii

Předoperační
diagnostika

Diagnózu syndromu maligní hypertermie,
resp. vnímavosti k maligní hypertermii, můžeme s jistotou stanovit pouze
po proběhlé příhodě nebo v případě, že se tato komplikace již vyskytla
v příbuzenstvu pacienta. U těchto pacientů je zlatým standardem a
v podstatě i jediným uznaným laboratorním testem v diagnostice
maligní hypertermie provedení svalové biopsie z m. quadriceps femoris a
následného kontrakčního kofeino-halotanového testu. Tento test dosahuje vysoké
senzitivity (až 97 %) a specificity (asi 75 %) (4), přesto nemůže být používán
pro screening maligní hypertermie kvůli její nízké prevalenci v populaci a
kvůli technické náročnosti tohoto testu.

Jiný směr v diagnostice představuje
určení genetických zákonitostí s případným vyšetřováním genomu pacienta, spíše se ale
jedná o problém vzdálenější budoucnosti. Zatímco u vepřů je sklon
k maligní hypertermii určen ve 100 % chromosomálním lokusem pro
ryanodinový receptor na chromosomu 6 (jedná se o jednobodovou mutaci) a dědí se
autosomálně recesivně, u lidí se různé mutace genu pro ryanodinový
receptor (chromosom 19) vyskytují jen asi u 50 % vnímavých pacientů (doposud
bylo popsáno minimálně devět takových mutací). Mnohé genetické studie popisují
vztah maligní hypertermie k různým dalším lokusům, což předpovídá pravděpodobnou
širokou heterogenitu onemocnění. Dědičnost je autosomálně dominantní.

Předoperační
příprava

Je-li možno, vyjmeme
z anesteziologického přístroje odpařovač, případně ho alespoň nastavíme do
vypnuté pozice. V každém případě bychom měli použít nový dýchací okruh
nekontaminovaný inhalačním anestetikem: minimálně 20 minut ho promýváme čistým
kyslíkem o vysokém příkonu (se zapnutým ventilátorem).

Předoperačně odebereme hladinu CK,
hemoglobin, počet
destiček a mineralogram. Žádoucí je poučit sálový personál o postupu
v případě vzniku maligní hypertenze. Na každém operačním sále by měla být
na viditelném místě informace o uložení dantrolenu.

Profylaxe dantrolenem se provádí až po
individuálním posouzení každého případu, u většiny disponovaných pacientů se nedoporučuje.
Rozhodneme-li se pro ni, podává se 2,5 mg/kg 30 minut před začátkem anestezie
(zásadně i.v.). Pro výkony v neuroaxiální/regionální anestezii není nutno
profylaxi podávat vůbec.

V premedikaci je kladen největší
důraz na minimalizaci stresu jako možného spouštěče maligní hypertermie - je
možno použít diazepam, flunitrazepam, midazolam, opioidy i atropin.

Opatření
během operace

Metodami první volby jsou svodná,
regionální či lokální anestezie. U pacientů, u kterých nelze těchto způsobů
užít, je metodou druhé volby anestezie celková.

Mezi bezpečné léky řadíme barbituráty,
benzodiazepiny, opioidy, propofol, ketamin, etomidát, N2O,
pankuronium, atrakurium, vekuronium, pipekurium, mivakurium a doxakurium.

Zásadně se musíme vyvarovat použití všech
volatilních anestetik a suxametonia.

U všech pacientek vnímavých
k maligní hypetermii je nutná kontinuální monitorace krevního tlaku,
tělesné teploty, EKG, pulsní oxymetrie, kapnometrie či kapnografie, vhodné je i
invazivní měření TK a CVP. Současný fetální monitoring je také nutný, změny
v srdeční frekvenci plodu mohou znamenat vznikající acidózu mateřského
vnitřního prostředí.

Kontraindikované jsou přípravky
s kalciem, digitalis, blokátory kalciových kanálů, b2-sympatomimetika jako terbutalin nebo
ritodrin, ergotaminové preparáty. Katecholaminy by měly být použity jen
v případě nezbytně nutném, vazopresorem volby je efedrin.

Při porodu je situace obdobná. Protože
stres může hrát významnou roli v genezi maligní hypertenze a protože porod
je jasným faktorem vyvolávajícím stres, je nutné zajistit pacientce po celou
dobu porodu největší možný komfort. Nejlepší metodou v dnešní době je
porod s epidurální analgezií. Nezbytná je v tomto případě dostatečná
preemptivní volumoterapie (1-2 litry krystaloidů i.v.) jako prevence následné
hypotenze a nutnosti podávat vazopresory, nutná je samozřejmě i kontinuální
monitorace vitálních funkcí během porodu k rozpoznání časných příznaků
maligní hypertenze (EKG, axilární tělesná teplota, pulzní oxymetrie, TK,
kontrola barvy moči, fetální monitoring). Alternativami k epidurální
porodní analgezii je subarachnoidální analgezie s hyperbarickým lidokainem
či bupivakainem nebo oboustranná pudendální blokáda s chloroprokainem či
lidokainem, která se ovšem kvalitou analgetického účinku oběma předchozím
nemůže vyrovnat.

Pro císařký řez je jednoznačnou metodou
volby epidurální anestezie, opět s preemptivním podáním asi 2 litrů
krystaloidů i.v. (jako prevence hypotenze). V případě, že je pacientka
febrilní, porod je protrahovaný a pacientkou je špatně snášen, je lepší
preventivně aplikovat dantrolen. Po jeho podání však může dojít k děložní
atonii neovlivnitelné kalciem, což může v těžkých případech vyústit až
v hysterektomii pro nekontrolovatelné poporodní krvácení (ergotaminové
preparáty jsou kontraindikovány!).

Maligní hypertermie je naštěstí během
těhotenství a porodu velmi vzácná příhoda s pouze 12
v literatuře dokumentovanými případy. Na druhou stranu ale není
v těhotenství vzácnou příhodou mezi pacientkami vnímavými k maligní
hypertermii, proto je nutno znát správný postup při jejich ošetřování. Rapidní
pokles mortality na krize maligní hypertermie znamenalo zavedení dantrolenu,
přesto ale i dnes, při pozdní nebo nesprávné diagnostice maligní hypertermie,
může dojít k fatálnímu průběhu s letálním koncem. Péče o
k maligní hypertermii vnímavou gravidní pacientku i postup při řešení již
vzniklé příhody vyžaduje týmovou spolupráci porodníka, anesteziologa i
neonatologa.