Encyklopedie

Změny hemostázy v těhotenství a v šestinedělí

>

V těhotenství a v šestinedělí se
vrozené a získané poruchy hemostázy mohou projevit buď krvácením, nebo častěji
jako trombózy v arteriálním a žilním řečišti těhotné ženy nebo
fetoplacentární jednotky. Podle statistických údajů je nyní v České
republice trombembolismus častější příčinou smrtelných příhod
v těhotenství a v šestinedělí než krvácení, včetně syndromu
diseminované intravaskulární koagulace (dále syndrom DIC) (27). Nakonec i tento
porodníky obávaný syndrom vlastně začíná jako hyperkoagulační stav.

V arteriálním systému vyvolává
trombofilii aktivace destiček. Vede k tomu uvolnění trombinu, nebo styk
destiček se "smáčivým" povrchem obnažených vláken kolagenu, ke kterému dojde po
traumatickém narušení cévní stěny. Fyziologicky k tomu dochází po
odloučení placenty při porodu. Na zástavě arteriálního krvácení se zde podílí i
komprese arterií při retrakci dělohy.

Patologickou aktivaci destiček
v krevním oběhu fetomaternální jednotky při preeklampsii může vyvolat
"smykový" a tlakový stres, který zde na trombocyty a endotel působí po
průtoku krve zúženými spirálovitými arteriemi placenty. Při preeklampsii je
zúžení cévního průsvitu způsobeno hyalinní přestavbou cévní stěny, a jejím
koncentrickým ztluštěním, které je také označováno jako arterioloskleróza (19).
Tyto změny patrně vyvolávají protilátky proti HLA-antigenům plodu, které tvoří
imunitní systém těhotné ženy. Ty v místě své reakce s endotelem
placentárních arteriol vyvolají akumulaci makrofágů a aktivaci komplementu.
Dojde k perivaskulárnímu zánětu s následnou fibrózní přestavbou,
která vede k vazivovému ztluštění cévní stěny, a tím k zúžení cévního
lumen. Proliferaci fibroblastů, endotelií a buněk hladké svaloviny potencuje
destičkový růstový faktor (PDGF - platelet derived growth factor), uvolněný
z aktivovaných destiček a stresovaného endotelu. Tato cévní porucha,
spojená s výskytem četných trombóz v postižených arteriolách, pak vede
k ischémii, spojené s retardací růstu plodu, nebo vyústí
v eklamptický záchvat (6, 12).

Aktivované destičky mají snahu přichytit
se k cévní stěně. K tomu dochází po spojení povrchových destičkových
glykoproteinů (GP) Ib-IX s von Willebrandovým faktorem, který je
produkován stresovaným endotelem. V druhé fázi pak v destičkách
dochází k syntéze tromboxanu TXA2 s "de novo" expresí
destičkových glykoproteinů IIb/IIIa, na které se navazuje fibrinogen. To vede
ke shlukování destiček mezi sebou a k vytvoření destičkového trombu (28).

Při preeklampsii se na vzniku
destičkových trombů podílí i zvýšené uvolňování endotelinu, které zde není
kompenzováno přirozeným vazodilatačním agens - NO (oxidem dusnatým), a dále
faktoru aktivujícího destičky (PAF - platelet activating factor) ze
stresovaného endotelu.

V žilním systému podporuje trombogenezi
zpomalení krevního toku a hyperkoagulace, způsobená na jedné straně nadbytkem
koagulačních faktorů a na straně druhé nedostatkem jejich přirozených
inhibitorů. Jedná se o snížení hladiny antitrombinu III (AT III), který
inhibuje nadbytečný trombin a aktivovaný faktor Xa, dále proteinu C (PC) a
proteinu S (PS), které zpětnovazebně inhibují aktivovaný faktor Va a faktor
VIIIa, a zejména přirozeného inhibitoru tkáňového faktoru (zkratka TFPI), který
potlačuje aktivitu komplexu tkáňového faktoru (TF) a faktoru VIIa, tj. již
v počátku blokuje zbytečnou aktivaci zevního systému koagulace. Schéma
zevního a vnitřního systému koagulace a zásah inhibitorů koagulace je uveden na
obr. 10.10-1. Antitromboticky působí i trombomodulin, který je lokalizován na povrchu endotelu, kde
inhibuje volný trombin. Vedle těchto "specifických" inhibitorů,
aktivovaných koagulačních faktorů, regulují krevní srážení i jiné plazmatické
inhibitory, jako je a2-makroglobulin, a1-antiproteináza
aj.

V průběhu fyziologického těhotenství
dochází sice v II. a III. trimestru ke snížení proteinu S, avšak může se
zde projevit i nižší inhibiční účinek aktivovaného proteinu C (sekundární
syndrom APC rezistence) způsobený vyšší aktivitou protrombinu v krevní
plazmě těhotných žen. Na druhé straně jsou u těhotných žen fyziologicky
zvýšeny hladiny jiných inhibitorů - a2-makroglobulinu a a1-antiproteinázy,
takže obě výchylky se v konečném ovlivnění koagulace mohou eliminovat. Hodnoty
AT III jsou v těhotenství stejné jako u netěhotných žen (5, 8-10,
14).

Žilním trombembolismem se ale
v těhotenství může manifestovat i některá dědičně podmíněná trombofilie,
vzniklá na podkladě chybění či mutace genu inhibitoru koagulace, například AT
III, proteinu C a S aj. (13). V naší populaci se z dědičných
trombofilií vyskytuje nejčastěji tzv. syndrom APC rezistence vyvolaný tím, že
aktivovaný faktor Va je rezistentní na desaktivaci jeho přirozeným inhibitorem
-  aktivovaným proteinem C. Způsobuje to
mutace genu faktoru V se záměnou aminokyselin Arg za Gln v místě 506
řetězce, tzv. faktoru V Leiden. Další geneticky podmíněnou trombofilií (asi
u 1 % naší populace) je výskyt variantního genu pro protrombin, se záměnou
nukleotidu 20210 G-A. Trombofilii způsobují i mutace genu pro trombomodulin
(dnes je známých 29 mutací) se záměnou Ala za Val v 455, nebo Pro za Leu
v 483, Gly za Ala v 61, Asp za Tyr v 468 aj. Dědičná
hyperhomocysteinémie vede k poškození jak žilního, tak i arteriálního
endotelu. Trombofilie může být i příčinou potratovosti u postižené ženy
(3). Přehled o prevalenci hereditárních trombofilií je uveden
v tabulce 10.10-1.

Tab.
10.10-1.
Prevalence
trombofilií na 10 000 obyvatel

AT III
def.

16,5

PC def.

14,5
40,0

PS def.

70,0

FV
Leiden (APC)

240
700

hyperhomocysteinémie

500
1000

FII
(20210 G-A)

230

Nedostatek AT III a jiných inhibitorů
koagulace způsobí i jejich spotřeba při syndromu diseminované intravaskulární
koagulace nebo při těžké preeklampsii s těhotenskou hepatopatií, tzv.
HELLP syndromu, kde je navíc přítomna intravaskulární hemolýza a spotřební
trombocytopenie.

V těhotenství je obecně dispozice
k trombofilii fyziologicky zvýšena. Pod vlivem těhotenských hormonů,
zejména estrogenu, dochází ke zvýšení hladiny fibrinogenu a dalších
koagulačních faktorů, jako faktoru V, VII, VIII a von Willebrandova faktoru.
Tento stav "fyziologické hyperkoagulace" je během těhotenství kompenzován
různými protektivními mechanismy, jakým je i hemodiluce nebo zvýšení aktivity
některých přirozených inhibitorů koagulace (zejména TFPI, a2-makroglobulinu
a a1-antitrypsinu) (26), a proto sama o sobě k trombotizaci nevede.
Toto equilibrium se však snadno dekompenzuje neinhibovaným uvolněním většího
množství tkáňového faktoru (TF). K tomu nejčastěji dochází při rozpadu
buněk po traumatu, nebo při rozpadu erytrocytů. K patologické trombotizaci
vede také intrauterinní infekce, kdy zánětlivé cytokiny typu interleukinu 1
(interleukin 1b, tumor necrosis factor a a interferon g) aktivují endotel, který spolu
s aktivovanými monocyty začne produkovat TF. K značnému uvolnění
volného TF také dochází při embolizaci plodovou vodou nebo při tzv. syndromu
mrtvého plodu (8).

Uvolněný tkáňový faktor aktivuje faktor
VII a spustí zevní koagulační systém. Při "těhotenském nadbytku" koagulačních
faktorů se v cévním řečišti rychle vytvoří značné množství trombinu, který po
vyčerpání kapacity dostupných inhibitorů koagulace není inhibován, a dochází
k intravaskulární koagulaci a k DIC syndromu.

Trombin však může být do cirkulace opět
uvolněn i z již vytvořené krevní sraženiny. Je zde vázán na fibrin, a
tak chráněn před inaktivací cirkulujícím antitrombinem III. V porodnictví
k tomu dochází při předčasném odlučování lůžka, kdy je do oběhu uvolněno
velké množství trombinu z retroplacentárního hematomu. Tento stav může
opět vyústit v DIC syndrom (23).

V obou cévních systémech trombofilii
podporuje také potlačení fibrinolýzy. V těhotenství vede zvýšená produkce
těhotenských estrogenů a transformačního růstového faktoru b (transforming growth factor b - TGF-b) i k nárůstu syntézy inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1
(PAI-1) a typu 2 (PAI-2), který se u dospělých vyskytuje jen v
těhotenství.

Zvlášť rizikovou skupinou těhotných
s vyšší hladinou fibrinogenu a PAI-1, a tím s vyšším sklonem
k trombofilii, jsou těhotné ženy s gestačním diabetem (15) a s preeklampsií. Ve
srovnání s "fyziologickou těhotenskou hyperfibrinogenémií" je
u nich hladina fibrinogenu zvýšena o dalších 10-20 %.

K reaktivní aktivaci endotelu (24)
dochází po různých stimulech, např. při zvýšení intravaskulárního tlaku, po
ischémii, změně pH, při hyperglykémii, po poranění a po uvolnění tkáňového
faktoru, trombinu, histaminu nebo vlivem účinku zánětlivých cytokinů, chemokinů
a volných radikálů při zánětu. Pokud je míra zátěže úměrná a dočasná, dovede ji endotel svými obrannými
mechanismy eliminovat. Z hlediska koagulace je to např. inhibice tkáňového
faktoru jeho inhibitorem, inhibice trombinu trombomodulinem, inhibice agregace
destiček uvolněním prostacyklinu ap. Tento stav je také možno nazvat jako jeho
adaptace. Avšak pokud na endotel působí dlouhodobá zátěž cirkulujícími
imunitními komplexy (s protilátkami proti endotelovým fosfolipidům či proti
HLA, se zvýšenou koncentrací jiných zplodin metabolismu, kam patří i produkty
pozdní glykace, oxidované formy lipidů a uremické toxiny), kterou endotel svými
adaptivními mechanismy nestačí kompenzovat, dochází k jeho poškození až
eventuálně k apoptóze.

Při zátěži dochází na povrchu
aktivovaného endotelu k uvolnění různých cytokinů (interleukinů 1b a 6), TF a jeho inhibitoru TFPI,
tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) a jeho inhibitoru PAI-1 a dále k
expresi tzv. adhezivních molekul - selektinů a integrinů (4, 11, 21). Úlohou
adhezivních molekul je zachytit cirkulující leukocyty z protékající krve a
nasměrovat je do místa, kde probíhá zánětlivá reakce. Nejprve se objeví
selektiny P, které endotel uvolní z Weibelových-Paladeho tělísek již za
několik minut po své aktivaci, například po styku s trombinem. Pokud dále
dochází ke stimulaci endotelu zánětlivými cytokiny typu interleukinu 1 (zejména
s IL-1b nebo TNF-a), začnou endotelie za 4-6 hodin na svém povrchu exprimovat ještě selektin
E a adhezivní molekulu imunoglobulinového typu ICAM-1, která na sebe váže
plazmatický fibrinogen a umožnuje pak přichycení aktivovaných destiček.
Leukocyty po svém kontaktu se selektiny nejprve rolují po cévní výstelce
a teprve potom se na ni přichytí pomocí svých receptorů pro kolagen
(VLA-1, 2), fibronektin (VLA-4 a VLA-5) nebo pro laminin (VLA-6). Pevného
spojení je pak docíleno pomocí leukocytového integrinu LFA-1 (CD 18) a jeho
vazby s adhezivní molekulou ICAM-1. Pokud jsou adherované leukocyty dále
aktivovány chemokiny a jinými mediátory zánětu (nebo trombinem), začnou uvolňovat
PAF a různé proteázy, jako je katepsin, leukocytová elastáza a heparanáza,
kterými narušují ochrannou vrstvu proteoglykanů (zejména heparan sulfátu) na
cévním povrchu. Dlouhá expozice s nadbytkem stresorů, mediátorů zánětu a
proteáz pak vede k selhání antitrombotické funkce endotelu. Z endotelu se
dále začnou uvolňovat i růstové faktory pro krvetvorbu, zejména bílých krvinek
(GM-CSF, G-CSF), které vedou ke zvýšené produkci leukocytů, dále PDGF, TGF-b a FGF-b a interleukin 1 s interleukinem 6,
které lokálně, ale i systémově vedou k progresi "zánětu" s produkcí
proteinů akutní fáze v játrech a zvyšují sklon k trombogenezi a
vazivové přestavbě. Koagulaci zde podporují po své aktivaci i přichycené
monocyty, produkující tkáňový faktor.

Po uchycení prostupují leukocyty stěnu
cévní a migrují do extravazálního prostoru, kde po své aktivaci proteolyticky
štěpí extracelulární matrix. To vede k rozšíření zánětlivé reakce i na okolí
trombu.

Kdyby však k uvedené zánětlivé
reakci, spojené s neinhibovaným uvolněním zánětlivých cytokinů typu IL-1 a s aktivací
endotelu, došlo v cévním systému těhotné dělohy nebo placenty,
znamenalo by to po aktivaci hemostázy, komplementového, fibrinolytického
a prostaglandinového systému (zvýšení kontrakcí) přerušení těhotenství a
"rejekci" plodu (26). Proto je endotel těhotných žen před aktivací zánětlivými
cytokiny chráněn. Je to mimo jiné způsobeno i postupným zvýšením hladiny
těhotenských estrogenů, které v endotelu potlačují syntézu adhezivních
molekul typu E-selektinu, P-selektinu a ICAM-1. Rozdíly mezi hladinami jejich
solubilních forem na počátku těhotenství a v II. a III. trimestru ukazuje
tabulka 10.10-2, kde uvádíme výsledky našich vyšetření hemostázy
v těhotenství (18).